Un equipo de investigadores de VIB y KU Leuven utilizó la tecnología de células madre para generar neuronas motoras de pacientes con ELA portadores de mutaciones en FUS. Encontraron transporte axonal alterado en estas neuronas motoras, pero también identificaron estrategias genéticas y farmacológicas que mitigan este defecto.
La esclerosis lateral amiotrófica ELA es un trastorno neurodegenerativo mortal e incurable. Los pacientes experimentan parálisis progresiva porque las neuronas motoras superiores e inferiores se desgastan.
No hay una explicación clara de por qué estas neuronas motoras se degeneran selectivamente. Varias pistas ayudaron a construir la 'hipótesis de la muerte', que postula que la ELA hace que los axones distales pierdan su función y se retraigan. Explicaría por qué la más larga y la másLas neuronas motoras que demandan energía se encuentran entre las más vulnerables.
FUS y defectos de transporte
Las formas genéticas de ALS son raras, pero pueden proporcionar información importante sobre los mecanismos de la enfermedad. Uno de los cuatro genes principales mutados en las formas familiares de ALS es FUS.
En colaboración con el laboratorio Verfaillie en KU Leuven, el equipo del Prof. Ludo Van Den Bosch VIB-KU Leuven generó células madre pluripotentes inducidas de pacientes con ELA con diferentes mutaciones FUS. De esta manera, podrían generar un nuevo humanomodelo neuronal para la enfermedad. Las neuronas motoras derivadas de estas células madre mostraron la típica mislocalización e hipoexcitabilidad del FUS citoplasmático, pero también defectos progresivos del transporte axonal de diferentes cargas, una característica patológica nunca antes observada en estas células.
El Dr. Wenting Guo, uno de los principales investigadores involucrados en el estudio, explica: "Los sitios axonales distales dependen en gran medida del suministro de orgánulos productores de energía y otras cargas del núcleo celular, por lo que la implicación del transporte axonal en la ELAno es sorprendente. Es un paso importante que podamos reproducir esta característica de la enfermedad en neuronas motoras humanas cultivadas ".
Los problemas de transporte axonal de las mitocondrias se describieron previamente en modelos de SOD1 mutante, que también está relacionado con la ELA familiar. En el caso de SOD1, los defectos de transporte se atribuyeron a cambios morfológicos en las mitocondrias, pero las mutaciones FUS no conducen a un aumento gravedaño mitocondrial. Wenting Guo: "Gracias a la experiencia de nuestra plataforma de microscopía electrónica, pudimos demostrar que las mitocondrias en las neuronas mutantes FUS se ven saludables".
HDAC6 al rescate
La corrección genética mediada por CRISPR / Cas9 de la mutación FUS rescata los defectos de transporte axonal, lo que subraya la especificidad de la patología. Sin embargo, lo más interesante es que la inhibición farmacológica o el silenciamiento genético de HDAC6 también restaura los defectos de transporte axonal.
Van Den Bosch: "HDAC6 desacetila los bloques de construcción de los microtúbulos, las pistas utilizadas para el transporte axonal. Cuando se inhibe HDAC6, aumenta la acetilación y se mejora el transporte axonal. Esto puede evitar que los axones mueran".
Si bien enfatiza que la disfunción del transporte axonal es solo un aspecto del mecanismo de la enfermedad, Van Den Bosch es optimista: "El transporte axonal podría desempeñar un papel importante en la patología de la ELA y la inhibición de HDAC6 podría convertirse en un enfoque terapéutico prometedor, aunque detener la retracción solo podríano será suficiente como una sola estrategia terapéutica "
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Materiales proporcionado por VIB Flanders Institute for Biotechnology . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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