La enfermedad cardíaca sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo, en parte debido a las limitadas opciones terapéuticas y la incapacidad del corazón para regenerar células sanas llamadas cardiomiocitos después de los ataques cardíacos. Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC y otros lugares están explorando formas de reprogramar el tejido cicatricialcélulas en células sanas del músculo cardíaco, y ahora los investigadores de UNC han publicado el primer artículo científico para comparar con gran detalle las dos técnicas principales de reprogramación.
Dirigido por Yang Zhou, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Li Qian, PhD, profesor asistente de patología y medicina de laboratorio en UNC, investigación publicada en Informes de celda sugiere que un método conduce a la creación de cardiomiocitos con firmas genéticas que imitan estrechamente a los que se encuentran en las células sanas del músculo cardíaco adulto. El otro enfoque de reprogramación conduce a la creación de cardiomiocitos con más firmas de células embrionarias.
"Las diferencias en los cardiomiocitos generados usando estos dos métodos son sorprendentes", dijo Qian, quien también es miembro del Instituto del Corazón McAllister de la UNC. "Los investigadores pueden elegir uno u otro método en función del tipo específico de enfermedad cardíaca queestán interesados en estudiar, mientras que los médicos podrían seleccionar cuidadosamente qué método es el mejor, considerando los pros y los contras de cada enfoque "
Los cardiomiocitos, las células responsables de los latidos del corazón, son esenciales para reparar el corazón después de una lesión. Pero después de una lesión, como un ataque cardíaco, muchas de estas células se pierden irreversiblemente; se han convertido en células de tejido cicatricialLa sustitución de estas células perdidas por cardiomiocitos específicos del paciente ha llamado la atención como una terapia potencial porque el tejido cardíaco sano existente acepta mejor estas células y debido a las mayores tasas de recuperación. Los cardiomiocitos específicos del paciente también ofrecen ventajas únicas para los exámenes de drogas para ayudar a los médicos a identificartipo y dosis de medicamento a medida de cada paciente.
Actualmente hay dos enfoques ampliamente practicados para generar cardiomiocitos específicos del paciente.
En el primer enfoque, una célula conectiva adulta llamada fibroblastos se reprograma de nuevo en un estado similar a una célula madre embrionaria ingenua. Una vez en este estado ingenuo, la célula tiene el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo, pero los investigadoresdirigirlo para que se convierta en un cardiomiocito. Estos cardiomiocitos recién creados se denominan cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidas iPSC-CM.
En el segundo enfoque llamado reprogramación cardíaca directa, un fibroblastos se convierte directamente en un cardiomiocito, sin tener que reprogramarse primero en una célula madre embrionaria ingenua. Estos nuevos cardiomiocitos se denominan cardiomiocitos inducidos iCM.
los cardiomiocitos comparados de Qian lab generados usando estos dos enfoques para el tipo celular inicial original fibroblastos cardíacos y para los cardiomiocitos verdaderos. Los investigadores encontraron que ambos métodos dieron como resultado células con características moleculares de cardiomiocitos clásicos. Sin embargo, al comparar el conjunto único de genesactivados o no activados en cada grupo de células, los investigadores encontraron que los iPSC-CM se parecían más a los cardiomiocitos embrionarios, mientras que los iCM se parecían más a los cardiomiocitos adultos.
"Este es un conocimiento crucial", dijo Qian. "Al desarrollar proyectos de investigación o crear nuevas terapias, necesitamos conocer este tipo de características genéticas para ayudar mejor a los pacientes".
Los investigadores también descubrieron que los CM-iPSC presentan genes más activos y un mayor número de genes a punto de activarse o reprimirse conocido como "epigenéticamente hiperdinámico", un rasgo más comúnmente encontrado en células potentes.
Metabólicamente, los iPSC-CM tenían una mayor expresión de genes glucolíticos, mientras que los iCM tenían una mayor expresión de genes involucrados en la oxidación de ácidos grasos, el principal medio de producción de energía en los corazones adultos.
En los CM-iPSC, las células del músculo cardíaco llamadas sarcómeros, que le dan al corazón un aspecto estriado, estaban menos organizadas que en los iCM. La contractibilidad de los cardiomiocitos, medida por la ingesta y la eliminación de calcio, también fue mayor en los iCM, lo que nuevamente sugiere queLas células iCM son más maduras que las células iPSC-CM.
Luego, los investigadores investigaron si permitir que los iPSC-CM crezcan más aumentaría su maduración. Los iPSC-CM se recolectaron en varios puntos de tiempo y se analizaron. Los tiempos de cultivo más largos aumentaron la cantidad de genes de cardiomiocitos maduros pero no disminuyeron la cantidad de embriones.genes de cardiomiocitos. La estructura del sarcómero de las células iPSC-CM también mejoró con el aumento del tiempo de cultivo, pero no coincidió con la organización de las células iCM. Esto indicó que los iPSC-CM e iCM toman diferentes rutas para la maduración.
"Aunque cada método tiene pros y contras", dijo Qian, "para la enfermedad cardíaca congénita, los CM-iPSC podrían ser ideales para el estudio del mecanismo y para realizar exámenes de drogas". Sorprendentemente, una de esas rutas de reprogramación puede depender de la célula-ciclo de estado.
Los cardiomiocitos adultos no ingresan al ciclo celular, lo que significa que no pueden replicarse y producir más células. Esto explica en parte su incapacidad para reponer el corazón después de una lesión. Menos genes del ciclo celular estaban activos en los iCM. Además, los investigadores encontraron que la expresión reducida deun gen común del ciclo celular en los CM-iPSC resultó en una organización de sarcómeros más similar a los corazones adultos.
Este estudio destaca la importancia de considerar varias técnicas de reprogramación utilizadas al generar cardiomiocitos específicos del paciente. La técnica elegida puede afectar las características moleculares de los cardiomiocitos generados. El mejor enfoque probablemente dependa de los resultados deseados de cada estudio individual.
Qian dijo: "Nuestra investigación sienta las bases para comprender las ventajas y desventajas de los diferentes enfoques para generar células del músculo cardíaco específicas del paciente con implicaciones clínicas, como el modelado de enfermedades, la detección de drogas y, en última instancia, la reparación del músculo cardíaco humano después de las lesiones, comocomo ataques al corazón "
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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