La inflamación crónica de los tejidos resultante de la obesidad es una causa subyacente de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Pero el mecanismo por el cual esto ocurre ha permanecido oculto, hasta ahora.
en un artículo, publicado en la revista Celda el 21 de septiembre, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego identificaron los exosomas, vesículas extremadamente pequeñas o sacos secretados de la mayoría de los tipos de células, como el eslabón perdido.
"Las acciones inducidas por los exosomas a medida que se mueven entre los tejidos pueden ser una causa subyacente de la comunicación intercelular que causa trastornos metabólicos de la diabetes", dijo Jerrold Olefsky, MD, profesor de medicina en la División de Endocrinología y Metabolismo de la UC San DiegoFacultad de Medicina y autor principal del artículo: "Al marcar con fluorescencia las células, pudimos ver los exosomas y el microARN que transportan en movimiento desde el tejido adiposo grasa a través de la sangre e infiltrando tejidos musculares y hepáticos".
Durante la inflamación crónica, el tejido primario que se inflama es adiposo. El cuarenta por ciento del tejido adiposo en la obesidad está compuesto por macrófagos, células inmunes especializadas que promueven la inflamación del tejido. Los macrófagos a su vez crean y secretan exosomas.
Cuando los exosomas entran en otros tejidos, usan el microARN miARN que llevan para inducir acciones en las células receptoras. Los miARN secretados por macrófagos están en busca de ARN mensajeros. Cuando el miARN encuentra un objetivo en el ARN, se unepara ello, hace que el ARN mensajero esté inactivo. La proteína que habría sido codificada por el ARN mensajero ya no se produce. Por lo tanto, los miARN son una forma de inhibir la producción de proteínas clave.
Un equipo dirigido por Olefsky, decano asociado de asuntos científicos, tomó macrófagos encontrados en el tejido adiposo de ratones obesos y cosechó sus exosomas. Los modelos de ratones sanos y delgados fueron tratados con estos exosomas "obesos" y los ratones una vez normales comenzaron a exhibir obesidad.resistencia a la insulina inducida a pesar de no tener sobrepeso.
Al revertir el proceso, el equipo descubrió que podían restaurar la sensibilidad a la insulina a los ratones obesos al tratarlos con exosomas de ratones delgados. Los ratones obesos seguían con sobrepeso, pero estaban metabólicamente sanos.
Del mismo modo, durante un in vitro estudio, cuando las células de hígado y grasa humanas fueron tratadas con exosomas "obesos", estas células se volvieron resistentes a la insulina. Por el contrario, cuando fueron tratadas con exosomas de macrófagos "magros", se volvieron altamente sensibles a la insulina.
"Este es un mecanismo clave de cómo funciona la diabetes", dijo Olefsky. "Esto es importante porque determina la fisiopatología de la enfermedad en los macrófagos inflamados del tejido adiposo que están produciendo estos exosomas. Si podemos descubrir cuál de los microARN enesos exosomas causan el fenotipo de diabetes, podemos encontrar objetivos farmacológicos ".
Olefsky estima que probablemente existan varios cientos de miRNAs en los exosomas, pero solo 20 a 30 son clave. Determinar qué miRNAs dirigirse requerirá más investigación, pero el equipo ya ha encontrado un posible sospechoso: microRNA-155, que inhibe un pozo-proteína metabólica conocida llamada PPAR ?. Los investigadores señalan que existen medicamentos antidiabéticos clínicamente efectivos que se dirigen a esta proteína, pero desencadenan efectos secundarios que no se consideran aceptables en la práctica clínica.
"Aún así, hay una serie de microARN que esperamos que conduzcan a nuevos objetivos altamente farmacológicos que resulten en nuevas terapias sensibilizadoras de insulina", dijo Olefsky. "Podemos obtener exosomas de la sangre, conocida como biopsia líquida,para secuenciar todos estos microARN "
Al secuenciar los exosomas, los investigadores pueden obtener firmas genéticas que podrían conducir a biomarcadores para esta enfermedad, de forma similar a cómo se usan las biopsias líquidas para encontrar medicamentos que sean efectivos en el tratamiento del cáncer. Olfesky espera que los biomarcadores para la diabetes algún día se usen paradeterminar si una persona tiene un alto riesgo de diabetes en el próximo año o nunca. Los biomarcadores también pueden predecir qué pacientes responderán a terapias específicas.
"Si secuenciamos sus exosomas, obtenemos una firma para determinar el estado metabólico de las células hepáticas, las células grasas, los macrófagos y las células beta", dijo Olefsky. "Podríamos decirle qué está sucediendo en su hígadosin hacer una biopsia de tejido "
Si bien el equipo se centró en los exosomas del tejido adiposo, también hay exosomas creados en el hígado y en otras células. Olefsky está interesado en estudiar estos exosomas para determinar si también se mueven a otros tejidos y causan acciones metabólicas.
"Esto podría ir más allá de la resistencia a la insulina", dijo Olefsky. "Los exosomas podrían estar causando otras complicaciones de la obesidad que pueden no estar relacionadas con el metabolismo".
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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