Los científicos de Northwestern Medicine han identificado una cascada tóxica que conduce a la degeneración neuronal en pacientes con enfermedad de Parkinson EP y descubrieron cómo interrumpirla, informa un estudio que se publicará el 7 de septiembre en la revista ciencia .
Intervenir con un antioxidante temprano en el proceso de la enfermedad puede romper el ciclo degenerativo y mejorar la función neuronal en la EP, mostró el estudio.
Los científicos también descubrieron que los modelos de DP con ratones no tenían las mismas anormalidades que encontraron en las neuronas PD humanas, revelando la importancia de estudiar las neuronas humanas para desarrollar nuevas terapias.
La Dra. Dimitri Krainc, profesora de Aaron Montgomery Ward y presidenta de neurología de la Facultad de medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, es la autora principal del estudio. Lena Burbulla, becaria postdoctoral en el laboratorio de Krainc, es la primera autora.
La investigación se inició hace aproximadamente seis años en el laboratorio de Krainc en el Hospital General de Massachusetts y en la Escuela de Medicina de Harvard y se completó en los últimos cuatro años en Feinberg.
La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, causado principalmente por la muerte de las neuronas que contienen dopamina en la sustancia negra, una región del cerebro involucrada en el control motor. Mientras que las personas pierden naturalmente las neuronas de dopamina a medida que envejecen, los pacientes con EP pierdenun número mucho mayor de estas neuronas y las células restantes ya no pueden compensar.
Entender cómo y por qué mueren estas neuronas es un paso importante en la identificación de tratamientos, dijo Krainc. Si bien la investigación previa indicó que el mecanismo celular detrás de la muerte celular involucraba a las mitocondrias y los lisosomas, cómo estas dos vías convergen en las neuronas de dopamina para causar la muerte celularpermaneció desconocido hasta ahora.
Utilizando neuronas humanas de pacientes de Parkinson, Krainc y sus colegas identificaron una cascada tóxica de disfunción mitocondrial y lisosómica iniciada por una acumulación de dopamina oxidada y una proteína llamada alfa-sinucleína. Específicamente, el estudio actual demostró que una acumulación de dopamina oxidada deprimíaactividad de la glucocerebrosidasa lisosómica GCasa, una enzima implicada en la EP. Esa depresión a su vez debilitó la función lisosómica general y contribuyó a la degeneración de las neuronas.
Sin embargo, la acumulación de dopamina oxidada no solo interfirió con los lisosomas. Krainc y sus colegas descubrieron que la dopamina también dañó las mitocondrias de las neuronas al aumentar el estrés oxidativo mitocondrial. Estas mitocondrias disfuncionales condujeron a un aumento de los niveles de dopamina oxidada, creando un viciosociclo.
"Las vías mitocondriales y lisosómicas son dos vías críticas en el desarrollo de la enfermedad", dijo Krainc, quien también es el director del Centro de Enfermedades Neurológicas Raras y profesor de cirugía neurológica y de fisiología ". Combinado con la acumulación de alfa-sinucleína", este estudio vincula las principales características patológicas de la EP ".
Una vez que habían catalogado esta cascada tóxica, Krainc y sus colegas comenzaron a buscar formas de interrumpirla.
"Una de las estrategias clave que funcionó en nuestros experimentos es tratar las neuronas de dopamina temprano en la cascada tóxica con antioxidantes específicos que mejoran el estrés oxidativo mitocondrial y reducen la dopamina oxidada", dijo Krainc. "Con este enfoque, descubrimos que podemosatenuar o prevenir los efectos tóxicos posteriores en las neuronas dopaminérgicas humanas ".
Este enfoque para interrumpir la cascada tóxica de dopamina oxidada puede proporcionar un objetivo para el desarrollo de futuras terapias. Sin embargo, identificar pacientes o sujetos con neurodegeneración en etapa temprana puede ser difícil, porque el daño a menudo ha ocurrido mucho antes de que se presenten síntomas,de acuerdo con Krainc.
En consecuencia, las pruebas genéticas serán fundamentales para los futuros esfuerzos de diagnóstico. Los genes causales son los principales candidatos para la detección, mientras que los genes de riesgo como GBA1 son marcadores menos concluyentes pero aún importantes, dijo Krainc. La detección temprana también se basará en imágenes cerebrales y otros estudios clínicos.significantes
Según el estudio, en comparación con los modelos celulares humanos, los modelos de DP de ratón no demostraron la misma cascada tóxica. Krainc y sus colegas mostraron que esto se debe a las diferencias en el metabolismo de la dopamina entre las especies, y subrayaron la importancia deestudiar neuronas humanas para descubrir nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad del Noroeste . Original escrito por Marla Paul. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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