El trastorno del espectro autista afecta aproximadamente a uno de cada 68 niños en los Estados Unidos. A pesar del estudio extenso, el origen y los factores de riesgo de la afección compleja no se comprenden completamente.
Para comprender mejor las causas profundas, un equipo internacional dirigido por investigadores de OHSU en Portland, Oregón, ha aplicado un nuevo análisis sistemático a una cohorte de 2.300 familias que tienen un solo niño afectado con autismo. El estudio se centró en identificar y caracterizar los niveles bajosmutaciones genéticas que pueden haberse perdido en investigaciones anteriores, dado que estas mutaciones solo están presentes en una fracción del ADN de un individuo.
Conocidos como mutaciones de mosaico postzygotic, o PMM, estos cambios genéticos ocurren después de la concepción del cigoto humano durante el ciclo de desarrollo de un feto. Un individuo contendrá un mosaico - o una variedad - de células mutadas y no mutadas conEl nivel de mosaicismo depende del momento y la ubicación de la aparición de la mutación. Esta clase emergente de factores de riesgo genético se ha implicado recientemente en diversas afecciones neurológicas, sin embargo, su papel en trastornos más complejos, como el autismo, no ha sido claro.
riesgo de autismo debido a mutaciones inesperadas del mosaico
Al comparar los datos de secuenciación genética de estas familias, parte de la Colección Simons Simplex, un depósito permanente de muestras genéticas caracterizadas con precisión, el equipo de investigación determinó que aproximadamente el 11 por ciento de las nuevas mutaciones reportadas anteriormente que afectaban a una sola base de ADN, que eranse cree que estuvo presente en el momento de la concepción humana, en realidad muestra evidencia de la mutación que ocurre durante el proceso de desarrollo.
"Este hallazgo inicial nos dijo que, en general, estas mutaciones de mosaico son mucho más comunes de lo que se creía anteriormente. Pensamos que esto podría ser la punta de un iceberg genético que espera ser explorado", dijo el investigador principal del estudio Brian O'Roak,Ph.D., profesor asistente de genética molecular y médica en la Escuela de Medicina OHSU.
Para investigar esta posibilidad, se desarrolló un enfoque personalizado, que aprovecha la secuenciación de próxima generación y los códigos de barras moleculares, para identificar estas mutaciones de bajo nivel y también para validar que, de hecho, son artefactos reales y no tecnológicos.método más sensible, la tasa de PMM potencialmente aumentó al 22 por ciento de las nuevas mutaciones presentes en los niños.
Luego, los investigadores compararon las tasas de PMM que resultan en diferentes efectos pronosticados sobre el genoma en los niños afectados y sus hermanos no afectados. Esto condujo a un hallazgo inesperado de que las llamadas mutaciones de mosaico "silenciosas" se enriquecieron en los niños afectados, contribuyendoriesgo para aproximadamente el 2 por ciento de las personas con autismo en esta cohorte. Generalmente, se cree que este tipo de mutaciones son neutrales, ya que no alteran la codificación genética de las proteínas. Sin embargo, el equipo encontró evidencia de que estas mutaciones podrían estar alterandocómo se unen los mensajes genéticos.
El estudio también encontró evidencia preliminar de que las mutaciones en mosaico que alteran el código de proteínas de los genes esenciales para el desarrollo, o los genes que resisten las mutaciones, también se enriquecen en individuos con autismo. Esto contribuye al riesgo de un 1 a 2 por ciento adicional de individuos con autismoMuchos de los PMM ocurrieron en algunos de los genes de riesgo de autismo más validados identificados hasta la fecha, lo que sugiere que estas mutaciones están contribuyendo al riesgo genético del autismo. Debido a esto, el equipo de investigación cree que, en general, las mutaciones en mosaico pueden contribuir al riesgo de autismo.en 3 a 4 por ciento de esta cohorte.
Comprender la línea de tiempo y la ubicación de las mutaciones de mosaico
Determinar exactamente cuándo y dónde ocurren estas mutaciones durante el desarrollo es un desafío. Las PMM identificadas estaban presentes en 10 a 75 por ciento de las células examinadas de la sangre de los niños, lo que sugiere que probablemente ocurrieron temprano en el desarrollo. Sin embargo, la línea de tiempo exacta erano conocida.
Aprovechando el diseño familiar único de la cohorte Simons Simplex Collection, el equipo de O'Roak analizó los genomas de los padres y descubrió que el 6,8 por ciento de las mutaciones supuestamente "nuevas" presentes en los niños en la concepción en realidad se remonta a un PMM queocurrió temprano en el desarrollo de sus padres. Estas mutaciones generalmente estaban presentes en 20 a 75 por ciento de las células sanguíneas de los padres, lo que proporciona evidencia indirecta de que muchas de las PMM que ocurren en los niños ocurrieron muy temprano durante el desarrollo y que probablemente contribuyanmosaicismo en todo el cuerpo, incluso en el cerebro.
"Además de la necesidad de una investigación más amplia centrada en el papel que juega el mosaicismo en el autismo y los trastornos relacionados, nuestros datos argumentan que los médicos deberían exigir pruebas más sensibles de los niños y los padres, cuando se produce una nueva mutación genética relacionada con el trastornoidentificado ", dijo O'Roak." Esta mutación puede pasar de estar en un pequeño porcentaje de las células de un padre a un 100% de las células de un niño. Si está presente, incluso a niveles bajos en los padres, existe el riesgo delos niños que reciben esta mutación aumentan dramáticamente "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias y Salud de Oregon . Original escrito por Tracy Brawley. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :