Aproximadamente hace ocho años, el ex líder del grupo de investigación del Instituto Max Planck de Florida para Neurociencias MPFI y actual profesor asociado en la Universidad de Iowa, Samuel Young Jr., Ph.D. se propuso comprender el calcio dependiente de voltaje Ca 2+Función del canal , que determina las características de la liberación de neurotransmisores y, en última instancia, cómo funciona el cerebro.Para hacerlo, Young y su equipo tuvieron que desarrollar concienzudamente nuevos métodos de investigación para superar los graves desafíos técnicos que eran importantes obstáculos en el campo.En un estudio publicado en la revista eLife el 8 de agosto de 2017, Matthias Lübbert, Ph.D. y R. Oliver Goral, Ph.D., investigadores posdoctorales y otros en el Young Lab, describen cómo manipularon el Ca dependiente de voltaje 2+ canaliza y monitorea directamente su impacto en Ca 2+ señales en un terminal presináptico por primera vez, para probar cómo influyen en la comunicación celular.
Las neuronas se comunican entre sí a través de señales eléctricas y químicas. Una señal eléctrica llamada potencial de acción viaja por la neurona hasta la sinapsis, una estructura altamente especializada en un punto de contacto entre neuronas, donde la información se transfiere a un espacio pequeño a través de sustancias químicas.mensajeros. Esto causa Ca dependiente de voltaje 2+ canales - complejo de proteínas que forman un poro en la membrana celular - para abrirse, permitiendo que el Ca 2+ para fluir hacia el compartimiento presináptico, la porción de la neurona que libera mensajeros químicos que impactan en las células vecinas. La entrada de Ca 2+ hace que las vesículas sinápticas paquetes de neurotransmisores se fusionen con su membrana en sitios especializados llamados zonas activas y liberen su contenido. Luego, los neurotransmisores viajan a través del espacio y activan receptores en la segunda célula, lo que influye en el comportamiento de esa célula.
La probabilidad de que un potencial de acción lleve a una neurona a liberar neurotransmisores y la velocidad con la que se liberan puede variar considerablemente, dependiendo de la cantidad y ubicación del Ca activado por voltaje 2+ canales en la presinapsis. Si Ca dependiente de voltaje 2+ los canales son abundantes y se encuentran cerca de las vesículas, la liberación será más probable y más robusta. El Ca dependiente de voltaje 2+ los canales están formados por varias subunidades que se combinan para formar un complejo. Se cree que el número y la posición de los canales depende de las proteínas que actúan sobre la subunidad alfa, un componente individual del complejo proteico del Ca 2+ canal que contiene muchas secuencias de aminoácidos motivos a las que se pueden unir las proteínas.
Actualmente, los mecanismos moleculares que regulan el número y la organización del Ca controlado por voltaje 2+ los canales y su impacto en la transmisión de información en terminales presinápticos no se comprenden bien. "Ca dependiente de voltaje 2+ los canales son un importante dictador de cómo se transmite la información en el cerebro, por lo tanto, es imperativo comprender los mecanismos moleculares del Ca 2+ función del canal ", explicó Young." Además, disfunción del Ca 2+ los canales están implicados en una amplia gama de trastornos neurológicos como migraña, epilepsia y ataxia ".
Los científicos han identificado ciertas proteínas y secuencias que creían que eran responsables de la interacción directa con la subunidad alfa para controlar el número y la organización de los canales en la terminal presináptica. Sin embargo, sin la tecnología para producir perturbaciones moleculares y manipular directamente la subunidad alfa, los estudios que los identificaron se basaron en observaciones indirectas.
Young y su equipo superaron estas limitaciones. Modificaron los vectores adenovirales dependientes de ayuda HdAd, que pueden transportar mucho más ADN extraño que los vectores virales comúnmente utilizados en el campo de la neurociencia. Estos vectores expresan proteínas de la subunidad alfa modificadas mientras que al mismo tiempotiempo eliminar la subunidad alfa endógena de Ca dependiente de voltaje 2+ canales. Al utilizar estos vectores en un modelo de ratón, el equipo pudo interrumpir la función de canales específicos activados por voltaje en momentos específicos, sin interrumpir la expresión de la subunidad alfa endógena en otras áreas, con una precisión sin precedentes. El equipo se centró enel Cáliz de Held, una terminal presináptica particularmente grande, que es un sistema modelo para comprender la función presináptica. Su tamaño brinda una accesibilidad experimental incomparable para registrar la actividad presináptica en comparación con otras terminales presinápticas en las neuronas. Usando sus vectores de vanguardia HdAd junto con susanimales transgénicos, y centrándose en el Cáliz de Held, generaron una plataforma para llevar a cabo un estudio que podría sondear simultáneamente tanto la estructura como la función de estos canales con una precisión sin igual.
El nuevo estudio anuló la teoría popular que proponía roles cruciales de ciertas proteínas y motivos de unión en la subunidad alfa del Ca dependiente de voltaje 2+ canales para la regulación de la abundancia y la liberación de neurotransmisores. Además, identificó una región completamente diferente de la subunidad alfa que afecta el posicionamiento de los canales en relación con las vesículas sinápticas, pero no la abundancia, lo que sugiere que las dos características se determinan por separado.
Los resultados del estudio serán de gran importancia para comprender cómo las neuronas codifican una amplia diversidad de información, así como las causas y los posibles tratamientos del Ca 2+ Canalopatías. "Es emocionante", dijo Young, "nuestra investigación ha cambiado los paradigmas actuales y posiblemente ha abierto una nueva forma de pensar acerca de los mecanismos moleculares que controlan la liberación de neurotransmisores".
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Materiales proporcionado por Instituto Max Planck de Florida para Neurociencias . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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