Un misterio biológico se encuentra en el centro de cada una de nuestras células, a saber: cómo se puede meter un metro de ADN en el espacio de una micra o una millonésima parte de un metro dentro de cada núcleo de nuestro cuerpo.
Los núcleos de las células humanas ni siquiera son el lugar biológico más concurrido que conocemos. Algunos bactiófagos, virus que infectan y se replican dentro de una bacteria, tienen un ADN aún más concentrado.
"¿Cómo llega allí?", Pregunta B. Montgomery Monte Pettitt, bioquímico y profesor de la Rama Médica de la Universidad de Texas. "Es un polímero cargado. ¿Cómo supera la repulsión en su densidad cristalina líquida?¿Cuánto orden y desorden se permiten, y cómo juega esto un papel en los ácidos nucleicos? "
Utilizando las supercomputadoras Stampede y Lonestar5 de la Universidad de Texas en el Centro de Computación Avanzada de Texas TACC de Austin, Pettitt investiga cómo se pliega el ADN de los fagos en espacios hiperconfinados.
Escribiendo en la edición de junio de 2017 del Revista de Química Computacional explicó que el ADN puede superar tanto la repulsión electrostática como su rigidez natural.
¿La clave para hacerlo? Torceduras.
La introducción de giros o curvas agudas en las configuraciones de ADN empaquetado dentro de una envoltura esférica reduce significativamente las energías y presiones generales de la molécula, según Pettitt.
Él y sus colaboradores usaron un modelo que deforma y enrosca el ADN cada 24 pares de bases, que está cerca de la longitud promedio que se predice a partir de la secuencia de ADN del fago. La introducción de tales defectos persistentes no solo reduce la energía de flexión total deADN confinado, pero también reduce el componente electrostático de la energía y la presión.
"Mostramos que un amplio conjunto de configuraciones de polímeros es consistente con los datos estructurales", escribieron él y su colaborador Christopher Myers, también de la Rama Médica de la Universidad de Texas.
Las ideas como estas no se pueden obtener estrictamente en el laboratorio. Requieren supercomputadoras que sirvan como microscopios moleculares, trazando el movimiento de átomos y enlaces atómicos a escalas de longitud y tiempo que no son factibles de estudiar solo con experimentos físicos.
"En el campo de la biología molecular, hay una maravillosa interacción entre la teoría, el experimento y la simulación", dijo Pettitt. "Tomamos parámetros de los experimentos y vemos si están de acuerdo con las simulaciones y las teorías. Este se convierte en el método científico de cómoahora avanza nuestras hipótesis "
Los problemas como los que le interesan a Pettitt no se pueden resolver en una computadora de escritorio o en un clúster de campus típico, pero requieren cientos de procesadores de computadora que funcionen en paralelo para imitar los movimientos diminutos y las fuerzas físicas de las moléculas en una célula.
Pettitt puede acceder a las supercomputadoras de TACC en parte debido a un programa único conocido como Revista de Química Computacional iniciativa, que pone los recursos informáticos, la experiencia y la capacitación de TACC a disposición de los investigadores de las 14 instituciones de la Universidad de Texas Systems.
"La investigación computacional, como la del Dr. Pettitt, que busca unir nuestra comprensión de los fenómenos físicos, químicos y, en última instancia, biológicos, implica tantos cálculos que solo es accesible en grandes supercomputadoras como los sistemas Stampede o Lonestar5 de TACC", dijoBrian Beck, investigador de ciencias de la vida en TACC.
"Tener recursos de supercomputación TACC disponibles es fundamental para este estilo de investigación", dijo Pettitt.
ENCONTRANDO EL PEDIDO EN PROTEÍNAS DESORDENADAS
Otro fenómeno que ha interesado a Pettitt durante mucho tiempo es el comportamiento de las proteínas intrínsecamente desordenadas IDP y los dominios intrínsecamente desordenados, donde partes de una proteína tienen una forma desordenada.
A diferencia de los cristales o el ADN altamente empaquetado en los virus, que tienen formas distintas y rígidas, los IDP "se pliegan en un lío pegajoso", según Pettitt. Y, sin embargo, son críticos para todas las formas de vida.
Se cree que en los eucariotas organismos cuyas células tienen subestructuras complejas como los núcleos, aproximadamente el 30 por ciento de las proteínas tienen un dominio intrínsecamente desordenado. Más del 60 por ciento de las proteínas involucradas en la señalización celular procesos moleculares que toman señales del exterior de la célulao a través de las células que le dicen a la célula qué comportamientos activar y desactivar en respuesta tienen dominios desordenados. Del mismo modo, el 80 por ciento de las proteínas de señalización relacionadas con el cáncer tienen regiones IDP, lo que las convierte en moléculas importantes para comprender.
Entre los IDP que Pettitt y su grupo están estudiando se encuentran los factores de transcripción nuclear. Estas moléculas controlan la expresión de genes y tienen un dominio de señalización que es rico en el aminoácido flexible, la glicina.
El plegamiento del dominio de señalización del factor de transcripción nuclear no se produce por enlaces de hidrógeno y efectos hidrofóbicos, como la mayoría de las moléculas de proteínas, según Pettitt. Más bien, cuando las moléculas más largas encuentran demasiadas glicinas en un espacio, van más allá de su solubilidady comenzar a asociarse entre sí de maneras inusuales.
"Es como agregarle demasiado azúcar a su té", explica Pettitt. "No será más dulce. El azúcar debe caerse de la solución y encontrar un compañero, precipitándose en un bulto".
Escribiendo en Ciencia de proteínas en 2015, describió las simulaciones moleculares realizadas en Stampede que ayudaron a explicar cómo y por qué las PDI colapsan en estructuras similares a glóbulos.
Las simulaciones calcularon las fuerzas de las interacciones dipolo-dipolo carbonilo CO - atracciones entre el extremo positivo de una molécula polar y el extremo negativo de otra molécula polar. Determinó que estas interacciones son más importantes en el colapso y la agregación dehebras largas de glicina que la formación de enlaces H.
"Dado que la columna vertebral es una característica de todas las proteínas, las interacciones de CO también pueden desempeñar un papel en las proteínas de secuencia no trivial donde la estructura finalmente se determina por el empaquetamiento interior y los efectos estabilizadores de los enlaces H y las interacciones de CO-CO"concluido
La investigación fue habilitada por una asignación de tiempo de cálculo en Stampede a través del Extreme Science and Engineering Discovery Environment XSEDE que cuenta con el apoyo de la National Science Foundation.
Pettitt, un antiguo defensor de la supercomputación, no solo usa los recursos de TACC para sí mismo. Él alienta a otros académicos, incluidos sus colegas del Centro Sealy para Biología Estructural y Biofísica Molecular, a usar también las supercomputadoras.
"La informática avanzada es importante para el análisis de datos y el refinamiento de datos de experimentos, rayos X y microscopía electrónica e informática", dice. "Todos estos problemas tienen grandes problemas de procesamiento de datos que pueden abordarse mediante la informática avanzada".
Cuando se trata de descubrir los misterios de la biología en las escalas más pequeñas, nada supera a una supercomputadora gigante.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Texas en Austin, Centro de Computación Avanzada de Texas . Original escrito por Aaron Dubrow. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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