En un ensayo clínico ampliado de tres años de 86 pacientes con cáncer colorrectal y otros 11 tipos de cáncer que tienen los defectos genéticos de 'reparación de desajustes', los científicos de Johns Hopkins Medicine y su Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy han encontradoque la mitad de los pacientes responden a un medicamento de inmunoterapia llamado pembrolizumab Keytruda. En un informe sobre los hallazgos, que llevó a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos a aprobar el uso ampliado de pembrolizumab para los pacientes, los investigadores también dicen que encontraron evidencia de que el sistema inmunerespuestas estrechamente alineadas con mutaciones encontradas en sus cánceres. El informe se publica en línea en la edición del 8 de junio de la revista ciencia .
"Los resultados de nuestro estudio pueden conducir a un nuevo estándar de atención que incluye pruebas de deficiencia de reparación de desajuste para ayudar a identificar un grupo más amplio de pacientes que han fallado en otras terapias pero que pueden beneficiarse de los medicamentos de inmunoterapia", dice Dung Le, MD, oncólogoen el Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel Institute, quien dirigió el ensayo clínico.
Los defectos de reparación de falta de coincidencia MMR son parte de un sistema que ayuda a las células a reconocer y corregir errores durante la replicación del ADN. Durante más de dos décadas, los genes de MMR defectuosos se han relacionado con formas de cáncer de colon heredadas y no heredadas o esporádicasy se utilizan como biomarcadores para la detección diagnóstica y la planificación del tratamiento de quimioterapia.
Para el estudio actual de Johns Hopkins, diseñado y dirigido por Le y Luis Díaz, MD, quienes recientemente se mudaron al Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering de Johns Hopkins, 86 hombres y mujeres adultos con 12 tipos de cáncer fueron reclutados para el ensayo clínico enseis hospitales de EE. UU., incluido el Hospital Johns Hopkins. Todos dieron positivo por defectos de reparación de desajustes y no respondieron al menos a una terapia previa. Recibieron pembrolizumab por vía intravenosa cada dos semanas durante un máximo de dos años. Bioestadista de Johns Hopkins Hao Wang, Ph.D., usó el llamado "diseño de canasta" para el ensayo clínico para inscribir a pacientes deficientes en MMR con múltiples tipos de cáncer en un solo ensayo.
Después de una mediana de seguimiento de 12,5 meses, las exploraciones por imágenes mostraron que los tumores se redujeron en al menos un 30 por ciento en 46 de los 86 pacientes 53 por ciento. Los tumores desaparecieron por completo en 18 de los 46.
En total, 66 de 86 77 por ciento tenían al menos algún grado de control de la enfermedad, incluidos aquellos que tenían respuestas parciales, lo que significa que sus cánceres se redujeron en al menos un 30 por ciento de diámetro y respuestas completas, lo que significa que no hay evidencia radiológica deltumor. Esto también incluyó a aquellos cuyos tumores no crecieron, pero se mantuvieron estables. Un año después del inicio de la terapia, 65 de los 86 pacientes 76 por ciento estaban vivos, y 55 de los 86 64 por ciento estaban vivos a las dosaños.
Cinco de 20 pacientes dos con cáncer de colon, dos con cáncer de páncreas y uno con cáncer de intestino delgado, que figuraban con enfermedad progresiva, respondieron inicialmente a pembrolizumab, pero sus cánceres a menudo reaparecieron en áreas como el cerebro o los huesosTres fueron tratados adicionalmente con cirugía o radiación y continuaron el tratamiento con pembrolizumab. Los cinco permanecieron vivos en el momento del corte de datos.
Veintiuno de 40 pacientes con cáncer colorrectal 52 por ciento y 25 de 46 pacientes con cánceres 54 por ciento en otros órganos, como páncreas, ampolla, colangiocarcinoma, gástrico, endometrial, neuroendocrino, próstata, intestino delgado y desconocidoprimario respondió a la droga.
Los efectos secundarios más comunes de la inmunoterapia incluyen fatiga, inflamación de la piel, dolor en las articulaciones y disfunción tiroidea.
En el momento del corte de datos de este informe, 18 pacientes fueron retirados de la terapia después de dos años de tratamiento. Once pacientes no recibieron inmunoterapia durante una mediana de 8,3 meses y ninguno mostró evidencia de recurrencia del cáncer.los pacientes restantes tenían alguna enfermedad residual, fueron retirados de la terapia a los dos años algunos debido a efectos secundarios y después de un promedio de 7,6 meses, ninguno de estos pacientes ha tenido evidencia de progresión de la enfermedad.
El punto medio de supervivencia sin progresión de la enfermedad y la supervivencia general aún no se ha alcanzado. Sin embargo, los científicos estiman que la supervivencia libre de enfermedad a uno y dos años es del 64% y 53%, respectivamente. Sin inmunoterapia, los pacientes con enfermedad avanzada,los cánceres resistentes al tratamiento pueden esperar vivir menos de seis meses.
"Todavía no entendemos por qué solo la mitad de los pacientes en el estudio respondieron y la otra mitad no", dice Drew Pardoll, MD, Ph.D., director del Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel Institute y coautor de"Pero en las pruebas para detectar la deficiencia de MMR, esencialmente unimos biomarcadores genéticos con un medicamento de inmunoterapia para encontrar pacientes que pensamos que serían más propensos a responder a este medicamento cada vez más usado, y creemos que es un excelente ejemplo del futuro de la precisióninmunoterapia "
Agregó, "la esperanza es que otros medicamentos de inmunoterapia se puedan alinear con factores genéticos para aumentar aún más el éxito".
El pembrolizumab y otros medicamentos de inmunoterapia pueden costar $ 100,000 o más por año, lo que alimenta la necesidad de identificar a los pacientes que probablemente respondan al medicamento. Las pruebas de defectos en el rango de reparación de desajustes cuestan entre $ 300 y $ 600.
Los investigadores también realizaron biopsias de tumores residuales en 20 pacientes. En 12, no encontraron células cancerosas, solo células inflamadas, tejido fibrótico y moco. Estos pacientes tenían más probabilidades de sobrevivir más tiempo sin progresión de su cáncer 25,9 meses en comparacióncon los otros ocho que tenían células cancerosas residuales en sus biopsias 2,9 meses. Sin embargo, no hubo diferencias en la supervivencia general entre estos dos grupos.
Utilizando la secuenciación de genes y métodos para estimular las células T, los inmunólogos, dirigidos por la coautora Kellie Smith, Ph.D., del Instituto Bloomberg ~ Kimmel, rastrearon las células T en el tumor y la sangre circulante que podían reconocer el bioquímicofirmas de mutaciones en sus cánceres. En tres pacientes, encontraron que estas células aumentaron rápidamente en la sangre circulante después de que se administró la inmunoterapia, alcanzando un máximo de uno a dos meses después, a menudo antes de detectar la regresión del tumor mediante tomografías computarizadas.
Estos defectos de MMR fueron identificados por primera vez en 1993 por Bert Vogelstein, MD, y otros científicos de Johns Hopkins y otras instituciones. Las mutaciones desactivan la capacidad de las células para reparar errores en el proceso de replicación del ADN, lo que desencadena el crecimiento celular sin control, un sello distintivo decáncer.
Dos décadas más tarde, una idea para el ensayo clínico actual echó raíces cuando los expertos de Johns Hopkins descubrieron defectos de reparación de desajustes en un solo paciente con cáncer de colon que respondió a la inmunoterapia mientras que otros pacientes con cáncer de colon no lo hicieron.
"Este fue el momento eureka que nos llevó a desarrollar este ensayo clínico", dice Vogelstein, quien codirige tanto el Centro Ludwig en el Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel como el Programa de Genética del Instituto Bloomberg ~ Kimmel.
Para estimar cuántos pacientes con cáncer pueden ser candidatos para pembrolizumab en función de sus defectos de reparación de desajuste, los científicos secuenciaron 592 genes en 12,019 pacientes con 32 tipos de tumores diferentes. Calculan que los defectos de reparación de desajuste ocurren en casi el 5 por ciento de los pacientes con 11tipos de cáncer, incluidos el endometrio, el estómago, el intestino delgado, el colon y el recto, el cuello uterino, la próstata, el conducto biliar, el hígado, el sistema neuroendocrino, el ovario no epitelial y los sarcomas uterinos, lo que se traduce en aproximadamente 40,000 8 por ciento etapa I-IIIcánceres y 20,000 4 por ciento de todos los cánceres en etapa IV.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :