En dos estudios de ratones, los investigadores mostraron que un medicamento, diseñado para combatir el gen que causa la ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2, también podría usarse para tratar la esclerosis lateral amiotrófica ELA. Ambos estudios fueron publicados en la revista Naturaleza con fondos del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NINDS, parte de los Institutos Nacionales de Salud.
"Nuestros resultados brindan la esperanza de que algún día podamos tratar estos trastornos devastadores", dijo Stefan M. Pulst, MD, Dr. Med., Universidad de Utah, profesor y presidente de neurología y autor principal de uno de losEn 1996, el Dr. Pulst y otros investigadores descubrieron que las mutaciones en el gen de la ataxina 2 causan ataxia espinocerebelosa tipo 2, un trastorno hereditario fatal que daña principalmente una parte del cerebro llamada cerebelo, lo que hace que los pacientes tengan problemas de equilibrio y coordinación., caminar y movimientos oculares.
Para este estudio, su equipo descubrió que podían reducir los problemas asociados con SCA2 al inyectar cerebros de ratones con un medicamento programado para silenciar el gen de la ataxina 2. En el estudio adjunto, los investigadores mostraron que las inyecciones del mismo tipo de medicamento en los cerebros delos ratones previnieron la muerte temprana y los problemas neurológicos asociados con la ELA, un trastorno paralizante y a menudo fatal.
"Sorprendentemente, el gen de la ataxina 2 puede actuar como una llave maestra para desbloquear tratamientos para la ELA y otros trastornos neurológicos", dijo Aaron Gitler, Ph.D., Universidad de Stanford, profesor asociado y autor principal del segundo estudio. En 2010, El Dr. Gitler y sus colegas descubrieron un vínculo entre las mutaciones de ataxina 2 y la ELA.
El tipo de medicamento que usaron se llama oligonucleótido antisentido. Al igual que una fila incompleta de dientes en una cremallera, estos medicamentos son secuencias cortas de ADN diseñadas para unirse a una parte de las instrucciones de un gen transportadas por una molécula llamada ARN mensajero. Estoimpide que las células fabriquen proteínas, un proceso conocido como silenciamiento génico.
"Nuestros oligonucleótidos antisentido evitan que las células lean el modelo del gen de la ataxina 2", dijo Daniel R. Scoles, MD, Universidad de Utah y autor principal del estudio SCA2.
La Administración de Drogas y Alimentos ha aprobado un oligonucleótido antisentido para tratar la atrofia muscular espinal, un trastorno hereditario que causa debilidad y deterioro muscular en brazos y piernas en niños. Los investigadores están llevando a cabo ensayos clínicos en fase temprana sobre la seguridad y la eficacia del gensilenciar medicamentos para tratar varios trastornos neurológicos, incluida la enfermedad de Huntington y una forma hereditaria de ELA.
"Los oligonucleótidos antisentido proporcionan a los investigadores una herramienta prometedora para estudiar las causas subyacentes de muchos trastornos y desarrollar tratamientos dirigidos a genes", dijo Amelie Gubitz, Ph.D., directora del programa en NINDS.
Las mutaciones en ataxina 2 que están asociadas con SCA2 hacen que el gen tenga expansiones de poliglutamina, cadenas de copias repetidas del código genético de tres letras, CAG, que significa el aminoácido glutamina. En promedio, los síntomas aparecen antes y son más severospara pacientes que tienen cuerdas más largas. Las personas que tienen solo 27-33 repeticiones no desarrollarán SCA2 pero tienen un mayor riesgo de ELA.
El equipo del Dr. Pulst trabajó con una compañía farmacéutica para desarrollar oligonucleótidos antisentido que silencian el gen de la ataxina 2 en lugar de las repeticiones CAG. Luego probaron oligonucleótidos en dos líneas de ratones diseñados genéticamente para tener problemas asociados con SCA2 mediante la programación de neuronas en el cerebelopara hacer ataxina mutante 2.
En ambas líneas, los oligonucleótidos parecían ser efectivos. Los ratones inyectados con el medicamento pudieron caminar sobre una varilla giratoria por más tiempo que los ratones que recibieron un placebo. Las grabaciones eléctricas mostraron que el medicamento restableció los patrones de activación de las neuronas en el cerebelo a la normalidadAdemás de reducir los niveles de genes de ataxina 2, los investigadores encontraron que el medicamento también restableció los niveles de varios genes que parecen estar disminuidos por la ataxina mutante 2.
Mientras tanto, el equipo del Dr. Gitler utilizó diferentes ratones para probar la idea de combatir la ELA silenciando la ataxina 2. Estos ratones fueron modificados genéticamente para fabricar altos niveles de la versión humana de TDP-43, una proteína que normalmente regula los genes. Los investigadoresinvestigó a estos ratones porque las neuronas de los pacientes con ELA a menudo contienen grupos tóxicos de TDP-43. Los ratones desarrollan rápidamente problemas para caminar y morir temprano. Estudios previos sobre levaduras y moscas realizados por el equipo del Dr. Gitler y sus colaboradores han sugerido que la ataxina 2 mutante puede controlarLa toxicidad de TDP-43.
En comparación con el placebo, las inyecciones de los oligonucleótidos antisentido en el sistema nervioso de los ratones recién nacidos extendieron su vida media en un 35 por ciento y mejoraron su capacidad para caminar, al tiempo que redujeron los niveles de genes de ataxina 2 en el cerebro y la médula espinal.
Los investigadores vieron resultados similares cuando eliminaron la ataxina 2 al cruzar los ratones TDP-43 con ratones que están genéticamente programados para no tener el gen ataxina 2. La descendencia vivió más tiempo y caminó mejor que los ratones TDP-43.la descendencia también tuvo menos grupos tóxicos de TDP-43 que los ratones TDP-43.
"Muchos años de investigación sobre la levadura y las moscas sentaron las bases para estos resultados emocionantes", dijo Daniel Miller, Ph.D., director del programa NINDS. "Demuestran que los estudios rigurosos sobre modelos de enfermedades simples pueden conducir a ideas poderosas queayúdenos a comprender y potencialmente tratar trastornos aparentemente intratables "
Los doctores Pulst y Gitler acordaron que se necesita hacer más investigación antes de que los tipos de oligonucleótidos antisentido que usaron sus equipos puedan probarse en pacientes. Ambos laboratorios están dando los siguientes pasos al realizar más experimentos preclínicos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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