Los pacientes con cáncer de colon y recto tienen inserciones somáticas de ADN mitocondrial en los genomas nucleares de las células cancerosas, informan investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham en la revista medicina genómica .
Los investigadores de la UAB dicen que este estudio proporciona el nuevo papel de las mitocondrias que inducen inestabilidad genómica en el núcleo de las células cancerosas.
En general, un estudio de las secuencias del genoma de 57 cánceres colorrectales mostró, en promedio, 4,42 veces más ADN mitocondrial nuclear somático en comparación con controles sanguíneos sanos compatibles. Esto sugiere que la migración del ADN mitocondrial al genoma nuclear juega un papel importanteen el desarrollo del cáncer, dicen los autores correspondientes Hemant K. Tiwari, Ph.D., y Keshav K. Singh, Ph.D. Tiwari es profesor de bioestadística en la Escuela de Salud Pública de la UAB, y Singh es profesor de genética en la UABEscuela de Medicina.
Numerosos orgánulos mitocondriales residen en casi todas las células eucariotas superiores, y funcionan como potencias de las células para crear ATP, la principal fuente de energía de la célula. Las mitocondrias humanas tienen solo 37 genes. Las mitocondrias se encuentran en el citosol de las células,fuera del núcleo celular; el genoma de ADN de la célula se encuentra dentro de la membrana nuclear.
Durante eones, fragmentos de ADN mitocondrial se han insertado naturalmente en los genomas eucariotas; al nacer, por ejemplo, los humanos tienen entre 755 y 1.155 insertos de ADN mitocondrial de la línea germinal que se han transmitido de generación en generación. Estas inserciones de ADN mitocondrial hereditario se ven sobreuna amplia gama de organismos, incluidos humanos, plantas, levaduras, parásitos de la malaria y nematodos.
Además del ADN, también se pueden encontrar mitocondrias enteras, proteínas mitocondriales y ARN mitocondrial en el núcleo; pero sus funciones en la salud y la enfermedad humanas permanecen relativamente inexploradas. El aumento del ADN mitocondrial en los genomas de las células cancerosas observado por el equipo de la UAB sugiereLa inserción somática de ADN mitocondrial se produjo a medida que se desarrolló el cáncer.
La mediana del cambio de pliegue del ADN mitocondrial nuclear en los tumores colorrectales de las mujeres fue mayor que la mediana de los hombres. Parecía haber una correlación entre el aumento del cambio de pliegues con una peor supervivencia del paciente, pero los investigadores dicen que un análisis adicional de un tamaño de muestra mayores necesario para llegar a una conclusión definitiva.
Los insertos somáticos de ADN mitocondrial parecían correlacionarse con segmentos ricos en genes del genoma, y los investigadores mapearon puntos calientes en el genoma mitocondrial para la migración hacia el genoma nuclear.
Dado que el producto genético de YME1 es un potente supresor de la migración del ADN mitocondrial al genoma de la levadura Saccharomyces cerevisiae , Tiwari y Singh investigaron el homólogo humano del gen YME1, llamado YME1L1. Ambos productos genéticos han conservado funciones en el ensamblaje mitocondrial las mitocondrias están formadas por 2,000 proteínas codificadas por el genoma nuclear y 13 codificadas por el genoma mitocondrial, mitocondrialintegridad y metabolismo del ADN. Sin embargo, se desconocía el papel del YME1L1 humano en la supresión de la migración del ADN mitocondrial al núcleo.
Como evidencia indirecta, los investigadores de la UAB descubrieron que el 16 por ciento de las 57 secuencias de cáncer colorrectal examinadas tenían mutaciones en el gen humano YME1L1. Un análisis ampliado de las secuencias de cáncer colorrectal en la base de datos Atlas del Genoma del Cáncer mostró una alta incidencia de mutaciones YME1L1.Los investigadores también encontraron altas tasas de mutación de YME1L1 en otros tipos de cáncer.
El equipo de la UAB luego mostró que la eliminación de YME1L1 en una línea celular humana incrementó notablemente la cantidad de ADN mitocondrial en la fracción nuclear de las células inactivadas de YME1L1. Estos resultados identificaron a YME1L1 como el primer gen supresor reportado para la migración nuclear de ADN mitocondrial en humanosy sugirieron que la inactivación de YME1L1 conduce a una mayor migración de ADN mitocondrial hacia el núcleo.
Esto se probó en levadura. Se insertó un marcador que solo se puede transcribir en el núcleo en el ADN mitocondrial de levadura. Cuando la levadura YME1 fue mutada, el marcador se elevó 20 veces en comparación con la levadura con YME1 no mutado. Cuando era humanoYME1L1 se introdujo en la levadura con el YME1 mutado, el producto del gen humano rescató parcialmente la mutación YME1, evitando la migración del ADN mitocondrial hacia el núcleo. Por lo tanto, el YME1L1 humano parece suprimir la migración del ADN mitocondrial hacia el núcleo.
Tiwari y Singh han denominado un nuevo término: numogénesis pronunciado "no-mittogénesis" para este fenómeno de ocurrencia mitocondrial en el núcleo.
En un papel complementario en Bioquímica analítica , el laboratorio Singh y el laboratorio Bernd Friebe del Departamento de Fitopatología, Universidad del Estado de Kansas, describen una herramienta molecular para detectar y analizar rápidamente la inserción de ADN mitocondrial en los genomas de las células.
Hasta ahora, el análisis del ADN mitocondrial insertado en el genoma nuclear dependía de una secuenciación profunda del genoma combinada con un análisis computacional completo de todo el genoma, un enfoque lento, engorroso y costoso. Los investigadores, dirigidos por el autor correspondiente Singhy el primer autor Dal-Hoe Koo, profesor asistente de investigación en el estado de Kansas, desarrolló una técnica de FISH-fibra mitocondrial de molécula única, que utiliza la hibridación fluorescente in situ. Esto permite el mapeo de genes de alta resolución y regiones cromosómicas en fibras individuales de ADN, yapunta a la ubicación física de las sondas de ADN mitocondrial hasta una resolución de 1,000 pares de bases.
"Esta técnica novedosa", dijeron, "debería ayudar a distinguir y controlar las etapas y la progresión del cáncer, ayudar a dilucidar los mecanismos básicos subyacentes a la tumorigénesis y facilitar el análisis de los procesos relacionados con la detección temprana del cáncer, la detección y / o la evaluación del riesgo de cáncer"
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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