La observación sorpresa de un estudiante de posgrado en experimentos fundamentales con pequeñas moléculas de unión que actúan en el plegamiento de proteínas ha permitido a los bioquímicos de la Universidad de Massachusetts Amherst desarrollar la primera base matemática firme para explicar el papel de los ligandos celulares en la promoción del plegamiento de proteínas adecuado.
Como explica la bioquímica Lila Gierasch, las proteínas son las máquinas macromoleculares que facilitan una amplia gama de funciones fisiológicas en todos los organismos. A partir de una forma neutra de fideos, estas grandes moléculas entran en un complicado proceso de plegado similar al origami para formar tridimensionalesestructuras que realizan el trabajo celular.
Pero el plegamiento es un desafío y no siempre va bien, agrega. Las proteínas mal plegadas pueden causar enfermedades, por lo que las células han desarrollado estrategias de control de calidad para guiarlas o acompañarlas ". A menudo olvidado en el panorama actual de la investigación activa sobre el plegamiento de proteínasy el plegamiento incorrecto es el mar de moléculas pequeñas en las que las proteínas viven en la célula ", dice. Resulta que las moléculas pequeñas o ligandos juegan un papel importante en la orientación de los resultados.
El nuevo avance, descrito recientemente en Biología química de la naturaleza , se basa en experimentos de ligandos realizados por el estudiante graduado de Gierasch, Karan Hingorani, con modelos matemáticos de Evan Powers en el Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, California, y además, experimentos de confirmación en un modelo de enfermedad de almacenamiento lisosómico LSD de Scott Garmany sus estudiantes de posgrado Matthew Metcalf y Derrick Deming en UMass Amherst. El laboratorio Garman es especialmente experto en revelar la estructura molecular mediante cristalografía de rayos X.
Karan, quien ganó el Premio Byron del programa de biología molecular y celular del campus a la "Mejor tesis del año" por este trabajo, observó en experimentos con E. coli que cuando agregó una pequeña molécula llamada trimetoprim, una variante de plegamiento pobre dela proteína dihidrofolato reductasa - "dramáticamente, la proteína terminó en la forma correctamente plegada".
Quedó claro, dice Gierasch, que "esta proteína tiene un punto de decisión y la molécula más pequeña la predispone hacia el plegamiento correcto. Puede seguir el camino del plegado al estado nativo, al plegado correcto, o en el caso de E. coliuna proteína mal plegada irá al pozo de basura de la célula. Esto es 'partición cinética': la idea de que el proceso es como el agua que fluye por una tubería y llega a un punto de decisión en el que puede tomar una de dos direcciones ".
Garman agrega: "Resulta que estos ligandos, que son moléculas muy pequeñas de solo unos 100 daltons de tamaño, son fundamentales para determinar el comportamiento de las macromoléculas plegables del orden de 100 kilodaltons de tamaño, es decir, 1000 veces más grandes.como el ratón diciéndole al elefante qué hacer ".
El trabajo tiene implicaciones importantes para el desarrollo de terapias futuras basadas en acompañantes farmacológicos para tratar enfermedades de plegamiento incorrecto, agrega. "Tuvimos muchas observaciones celulares y biológicas, pero este artículo toma todos esos ejemplos y por primera vez los pone en una base matemática firme.base, con una imagen clara de lo que está sucediendo a nivel molecular ".
Para este trabajo, Hingorani colaboraba activamente con Powers en Scripps para modelar el proceso de plegado en E. coli. Gierasch recuerda: "Su observación fue un gran caso de prueba para examinar cómo podría estar actuando la molécula pequeña. Cuando se creó un modelo, las predicciones recapitularon muy bien los datos experimentales, validando el enfoque. "Para generalizar el hallazgo, ella y Hingorani llevaron el resultado a Garman para aplicarlo a sistemas biomédicos importantes como los LSD que él estudia. Se sabe que los acompañantes farmacológicos ayudan al LSD-las proteínas asociadas se pliegan correctamente y alivian los síntomas de la enfermedad.
Giearasch señala: "Por primera vez, entendemos a nivel molecular la forma en que funciona una chaperona farmacológica. Sabíamos que si agrega una molécula pequeña a estas células enfermas tiene un efecto, pero no había una forma cuantitativade describirlo ". Garman agrega:" Este es un caso en el que un resultado sorprendente en una célula bacteriana nos ayuda a comprender lo que sucede en una célula humana. Nunca se sabe cómo un descubrimiento lo llevará al siguiente nivel de comprensión ".
Los investigadores dicen que este trabajo ilustra el valor de apoyar la colaboración entre bioquímicos y biólogos moleculares. Garman dice: "Este fue un esfuerzo de la comunidad y creo que todos apreciamos que las cosas realmente interesantes surgen cuando personas de diferentes orígenes, con diferente experiencia,reunirse para trabajar en un problema compartido ".
Gierasch está de acuerdo. Agrega que el modelo computacional combinado y el enfoque experimental adoptado aquí "proporcionan nuevos conocimientos sobre las características de las chaperonas farmacológicas que las harían más eficaces para corregir los defectos en las proteínas asociadas con el LSD. Resultados a largo plazo de este trabajoincluyen el desarrollo de chaperones farmacológicos mejorados y una comprensión más profunda de cómo el plegamiento de proteínas en la célula se ve afectado por el mar de moléculas pequeñas y metabolitos dentro de una célula ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Massachusetts en Amherst . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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