Los investigadores han identificado una serie de variantes genéticas que afectan la gravedad de la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria intestinal, pero sorprendentemente, ninguna de estas variantes parece estar relacionada con el riesgo de un individuo de desarrollar la afección en primer lugar.
La enfermedad de Crohn es una de una serie de enfermedades 'complejas' crónicas para las cuales no existe un gen único que cause la enfermedad. De hecho, hasta la fecha se han identificado alrededor de 170 variantes genéticas comunes que aumentan el riesgo de que un individuo desarrolleLa creencia convencional ha sido que existe un "punto de inflexión": si alguien tiene suficientes de estos genes, es muy probable que desarrolle la enfermedad, y cuantas más variantes tenga, más grave será la enfermedad.entonces sé.
Sin embargo, en un estudio publicado hoy en Genética de la naturaleza , un equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Cambridge ha demostrado que este no es el caso: las variantes genéticas que afectan la progresión o el pronóstico de una enfermedad operan independientemente de las que aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad en el primer momentositio.
"Los estudios genéticos han tenido mucho éxito en la identificación de factores de riesgo genético para la enfermedad de Crohn, pero no nos han dicho prácticamente nada sobre por qué una persona contraerá solo una enfermedad leve mientras que otra persona podría necesitar cirugía para tratar su condición", dice el Dr. James Lee deel Departamento de Medicina de Cambridge. "Sin embargo, sabemos que los miembros de la familia que tienen la enfermedad a menudo tienden a verla progresar de manera similar. Esto nos sugirió que la genética probablemente estaría involucrada en el pronóstico".
Los investigadores observaron los genomas, la composición genética completa, de más de 2.700 individuos, que fueron seleccionados porque habían experimentado la enfermedad de Crohn particularmente leve o particularmente agresiva. Al comparar el ADN de estos pacientes, los investigadores encontraron cuatrovariantes genéticas que influyeron en la gravedad de la condición de un paciente. Sorprendentemente, ninguno de estos genes ha demostrado afectar el riesgo de desarrollar la enfermedad.
El equipo luego analizó todas las variantes de riesgo genético conocidas para la enfermedad de Crohn y descubrió que ninguna de ellas influyó en la gravedad de la enfermedad.
"Esto nos muestra que la arquitectura genética del resultado de la enfermedad es muy diferente a la del riesgo de enfermedad", agrega el profesor Ken Smith, Jefe del Departamento de Medicina. "En otras palabras, las vías biológicas que impulsan la progresión de la enfermedad pueden ser muy diferentes".para aquellos que inician la enfermedad en sí. Esto fue bastante inesperado. El trabajo anterior se ha centrado en descubrir los genes subyacentes al inicio de la enfermedad, y nuestro trabajo sugiere que estos ya no serán relevantes para cuando un paciente vea al médico. Puede que tengamos que considerar dirigir nuevosterapias a vías bastante diferentes para tratar la enfermedad establecida "
Una de las variantes genéticas descubiertas por el equipo estaba en un gen llamado FOXO3. Este gen está involucrado en la modulación de la liberación de la citocina TNF? - las citocinas son proteínas liberadas en la sangre por las células inmunes en respuesta a la infección o, enEn el caso de afecciones como la de Crohn, el cuerpo se ataca erróneamente a sí mismo. También se sabe que esta vía FOXO3-TNF® afecta la gravedad de la artritis reumatoide, otra enfermedad autoinflamatoria.
Otra de las variantes estaba cerca del gen IGFBP1, que se sabe que juega un papel en el sistema inmune. Esta región genética también se ha relacionado previamente con la artritis reumatoide, en un estudio que analizó la presencia de un anticuerpo particularen pacientes: la presencia de este anticuerpo se asocia con una enfermedad más grave.
La tercera variante genética se encontraba en la región MHC, que es responsable de determinar cómo nuestras células inmunes responden a los organismos invasores. Esta región se ha implicado en una serie de enfermedades autoinmunes, incluida la enfermedad de Crohn, pero la variante genética que altera la enfermedad de CrohnEl riesgo de enfermedad es diferente al que afecta el pronóstico. La variante identificada por el equipo, que se asoció con un curso más leve de la enfermedad de Crohn, demostró que afecta a múltiples genes en esta región y da como resultado un estado que se sabe que causa un sistema inmune más débilrespuestas
La variante final ocurrió en el gen XACT, del cual se sabe muy poco; sin embargo, en adultos este gen parece ser principalmente activo en las células del intestino, el órgano afectado por la enfermedad de Crohn.
"Este descubrimiento nos ha mostrado una nueva forma de ver la enfermedad y abre nuevas opciones potenciales de tratamiento, lo que podría aliviar sustancialmente la carga de la enfermedad de Crohn", dice el Dr. Lee. "Además, tenemos evidencia de que algunos de estos pronósticoslos genes se compartirán con otras enfermedades y, como tal, este enfoque podría usarse para mejorar el tratamiento en una serie de afecciones ".
El estudio ha sido bien recibido por Crohn's y Colitis UK, quienes ayudaron a financiar el estudio. "Este es un avance emocionante que ofrece nuevas esperanzas para las personas que sufren todos los días de Crohn's y Colitis", dice la Dra. Wendy Edwards, Gerente de Investigación de Crohn'sy Colitis, Reino Unido. "La investigación arroja nueva luz sobre por qué algunas personas con enfermedad inflamatoria intestinal experimentan síntomas más graves que otras, lo que hasta ahora se ha entendido poco".
Además de sus implicaciones para la enfermedad de Crohn y otras enfermedades, el enfoque adoptado por los investigadores ha sugerido que es útil volver a examinar estudios genéticos previos. Alrededor de un tercio de los genomas de pacientes con enfermedad de Crohn analizados en este estudio se habían recolectadopara un estudio anterior en 2007. Al dividir a los pacientes en grupos clasificados por la gravedad de la enfermedad, los investigadores pudieron hacer nuevas preguntas y obtener nuevos conocimientos a partir de los datos antiguos.
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