Nuevos detalles aprendidos sobre una proteína celular clave podrían conducir a tratamientos para enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, Huntington, Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica ELA.
En su raíz, estos trastornos se desencadenan por el mal comportamiento de las proteínas en el cerebro. Las proteínas se pliegan y acumulan mal en las neuronas, infligiendo daño y eventualmente matando las células. En un nuevo estudio, investigadores en el laboratorio de Steven Finkbeiner, MD, PhD,en los Institutos Gladstone utilizaron una proteína diferente, Nrf2, para restaurar los niveles de las proteínas que causan la enfermedad a un rango normal y saludable, evitando así la muerte celular.
Los investigadores probaron Nrf2 en dos modelos de enfermedad de Parkinson: células con mutaciones en las proteínas LRRK2 y alfa-sinucleína. Al activar Nrf2, los investigadores activaron varios mecanismos de "limpieza de la casa" en la célula para eliminar el exceso de LRRK2 y alfa-sinucleína.
"Nrf2 coordina todo un programa de expresión génica, pero no sabíamos lo importante que era para regular los niveles de proteínas hasta ahora", explicó la primera autora Gaia Skibinski, PhD, científica investigadora del personal de Gladstone. "Sobreexpresión de Nrf2 en célulaslos modelos de la enfermedad de Parkinson tuvieron un efecto enorme. De hecho, protege las células contra la enfermedad mejor que cualquier otra cosa que hayamos encontrado ".
En el estudio, publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , los científicos usaron neuronas de rata y neuronas humanas creadas a partir de células madre pluripotentes inducidas. Luego programaron las neuronas para expresar Nrf2 y LRRK2 mutante o alfa-sinucleína. Utilizando un microscopio robótico único desarrollado por elEn el laboratorio de Finkbeiner, los investigadores etiquetaron y rastrearon neuronas individuales a lo largo del tiempo para controlar sus niveles de proteínas y su salud general. Tomaron miles de imágenes de las células en el transcurso de una semana, midiendo el desarrollo y la desaparición de cada una.
Los científicos descubrieron que Nrf2 funcionaba de diferentes maneras para ayudar a eliminar LRRK2 mutante o alfa-sinucleína de las células. Para LRRK2 mutante, Nrf2 condujo la proteína a agruparse en grupos incidentales que pueden permanecer en la célula sin dañarla.-sinucleína, Nrf2 aceleró la descomposición y la eliminación de la proteína, reduciendo sus niveles en la célula.
"Estoy muy entusiasmado con esta estrategia para tratar enfermedades neurodegenerativas", dijo Finkbeiner, investigador principal de Gladstone y autor principal del artículo. "Hemos probado Nrf2 en modelos de enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y ELA, yes lo más protector que hemos encontrado. Según la magnitud y la amplitud del efecto, realmente queremos entender mejor el Nrf2 y su papel en la regulación de proteínas ".
Los científicos dicen que Nrf2 en sí mismo puede ser difícil de detectar con un medicamento porque está involucrado en muchos procesos celulares, por lo que ahora se están centrando en algunos de sus efectos posteriores. Esperan identificar a otros jugadores en la vía de regulación de proteínas queinteractuar con Nrf2 para mejorar la salud celular y eso puede ser más fácil de drogar.
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Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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