Grandes franjas de ADN y su primo ARN menos conocido están punteadas por etiquetas químicas que actúan como notas Post-It, proporcionando instrucciones adicionales para el código genético subyacente.
La más abundante de estas modificaciones de ARN se conoce con el nombre de N6-metiladenosina y se ha implicado en una variedad de procesos biológicos, que incluyen respuestas al estrés, fertilidad, ritmos circadianos y cáncer. Pero se sabe muy poco sobre su papel en las enfermedades infecciosas, como los notorios virus de ARN, hepatitis, gripe y resfriado común.
Una nueva investigación de la Universidad de Duke muestra que los virus de ARN están llenos de etiquetas de N6-metiladenosina que afectan la capacidad de estos virus para infectar células y, en última instancia, sus huéspedes humanos.
Aunque este estudio, que aparece el 20 de octubre Microbio del huésped de la célula enfocado en el virus de la hepatitis C, también identificó la presencia de estas etiquetas en otros miembros de la misma familia viral, incluidos el virus del Zika, el dengue, el Nilo Occidental y la fiebre amarilla. Los resultados podrían apuntar a nuevas estrategias para combatir estosy patógenos virales emergentes.
"En el caso de la hepatitis C, estas etiquetas químicas parecen permitir que el virus establezca infecciones lentas y persistentes", dijo Stacy M. Horner, Ph.D., autora principal del estudio y profesora asistente de genética molecular y microbiologíaen la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke.
"Pero los otros virus albergan diferentes patrones de etiquetas de N6-metiladenosina, lo que sugiere que las modificaciones pueden estar regulando estos virus de diferentes maneras", dijo Horner. "Estamos interesados en descubrir cómo la modificación de N6-metiladenosina podría regular la infecciónen otros virus y también cómo podría afectar la respuesta del huésped a la infección. Eso nos daría nuevos objetivos para el desarrollo de medicamentos antivirales ".
Hace décadas, los investigadores descubrieron que el ARN a menudo estaba decorado con diferentes productos químicos como grupos metilo, acetilo y fosforilo. Pero sin poder mapear dónde estaban ubicadas estas modificaciones en todo el genoma de ARN, no podían comenzar a entender si servíanun propósito o simplemente un escaparate. En los últimos cinco años, el desarrollo de técnicas de secuenciación sofisticadas ha permitido a los investigadores realizar avances radicales en la comprensión del papel fundamental que desempeñan las etiquetas como la N6-metiladenosina en biología. Más recientemente, Horner y otrosmostró que esta modificación podría mejorar la estabilidad del VIH, un virus que se replica dentro del núcleo celular.
En este estudio, Horner decidió investigar el impacto de la N6-metiladenosina en los virus que se replican exclusivamente en el citoplasma, el líquido que rodea el núcleo de la célula, como los miembros de la familia viral Flaviviridae. Esta familia incluye el dengue,Nilo occidental, fiebre amarilla, zika y hepatitis C.
Nandan S. Gokhale, un estudiante graduado en el laboratorio de Horner, en colaboración con el laboratorio de Christopher E. Mason en Weill Cornell Medicine, empleó las últimas técnicas de secuenciación para mapear las ubicaciones de las modificaciones de N6-metiladenosina en el genoma del virus de la hepatitis CEn total, encontraron 19 regiones diferentes del ARN viral que fueron modificadas.
Gokhale luego realizó mutaciones para inactivar las modificaciones en cada una de estas regiones y realizó una serie de experimentos para desenredar qué etapa del ciclo de vida viral se vio afectada. Sorprendentemente, descubrió que la metiladenosina N6 ralentizó el empaque de las partículas virales.La hepatitis C es un virus crónico que infecta el hígado, esta modificación de ARN podría actuar para mantener la infección bajo control, por lo que no desgarra el órgano vital tan rápido y desencadena una respuesta inmune masiva.
Después de estudiar el papel de esta modificación en el virus de la hepatitis C, los investigadores generaron mapas de N6-metiladenosina de varios virus relacionados, incluidos el dengue, el Nilo Occidental, la fiebre amarilla y dos cepas del virus del Zika. Los mapas proporcionan datos vitales para la exploraciónde diferentes teorías sobre la función de la N6-metiladenosina en estos virus poco conocidos.
"Algo de lo que podemos especular es que estas modificaciones podrían regular el ciclo de vida del virus del Zika", dijo Gokhale. "Encontramos que los perfiles de N6-metiladenosina en diferentes cepas de Zika que tienen diferentes niveles de patogenicidad son sorprendentemente diferentes".La cepa africana tiene un patrón, mientras que la cepa puertorriqueña, que está estrechamente relacionada con la cepa brasileña que está asociada con la microcefalia, tiene otro. Aunque todavía no entendemos lo que eso significa, estas diferentes distribuciones de modificaciones de ARN podrían regular de manera diferencialestos virus "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Duke . Original escrito por Marla Vacek Broadfoot. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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