Un estudio realizado por científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI ha ayudado a desmitificar el funcionamiento molecular del medicamento para la esclerosis múltiple EM Tecfidera®. El medicamento es la terapia basada en pastillas más ampliamente recetada para la EM, pero esmecanismo biológico sigue siendo misterioso.
Utilizando una nueva tecnología TSRI que puede revelar rápidamente los objetivos proteicos de un medicamento, los científicos demostraron que Tecfidera® interactúa con múltiples proteínas de células T, en algunos casos inhibiendo su actividad y ayudando a suprimir la activación de las células T, que es una característica clave deBrotes de esclerosis múltiple.
"Esta nueva tecnología nos ha dado información sobre la modulación terapéutica del sistema inmune que no podríamos haber obtenido con los enfoques estándar", dijo el coautor principal John R. Teijaro, profesor asistente de TSRI.
El estudio se informó recientemente en Señalización científica .
Tratamiento para una enfermedad autoinmune
La EM es una enfermedad autoinmune del cerebro que presenta daños en las fibras nerviosas y produce una variedad de síntomas, incluyendo hormigueo en las extremidades, debilidad muscular, espasmos musculares, problemas visuales e inestabilidad anímica. Aproximadamente 400,000 personas en los Estados Unidos y aproximadamente 2.5millones en todo el mundo tienen EM, principalmente en una forma con brotes intermitentes de síntomas, que pueden comenzar a empeorar inexorablemente.
Dos grandes ensayos clínicos publicados en 2012 encontraron que Tecfidera® es casi dos veces más efectivo que un medicamento estándar para la EM más antiguo para reducir la tasa de brotes. También parece retrasar la progresión de la enfermedad. Pero cómo funciona el medicamento nunca ha sidoclaro.
A pesar de su reciente 2013 aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Para la EM, el medicamento no es nuevo ni de alta tecnología. Es un compuesto orgánico relativamente simple, dimetilfumarato DMF, que ha estado en la literatura biomédica durante décadas.Alguna vez se usó en Europa para prevenir el crecimiento de moho en los sofás durante el almacenamiento y el envío, aunque la Unión Europea prohibió los productos de consumo en 2009 después de estar relacionado con reacciones alérgicas cutáneas graves. Ha demostrado ser más útil como producto farmacéutico: desdeLa década de 1990 ha sido un tratamiento efectivo, como ingrediente principal en el medicamento Fumaderm®, para la psoriasis de la enfermedad de la piel autoinmune. El éxito contra la psoriasis condujo a su investigación como un posible medicamento contra la EM.
Hasta hace poco, la teoría principal era que DMF funciona contra la EM principalmente al desatar la actividad de una proteína llamada Nrf2, que ayuda a proteger el cerebro del daño autoinmune al organizar una respuesta antioxidante poderosa y que también puede reducir la activación del sistema inmune.Sin embargo, los estudios publicados en el último año han sugerido que DMF funciona principalmente al reducir la actividad del sistema inmunitario y lo hace independientemente de Nrf2. En los últimos años, también ha habido varios informes entre pacientes que toman Fumaderm® o Tecfidera® de una enfermedad potencialmente mortal.infección viral del cerebro llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva, que normalmente ocurre solo en personas cuyos sistemas inmunes se han debilitado gravemente.
Mapeando los caminos
Para obtener una imagen más clara de las vías a través de las cuales DMF trabaja contra la EM, el coautor principal Benjamin F. Cravatt, presidente del Departamento de Fisiología Química de TSRI, y la primera autora Megan M. Blewett, candidata a doctorado en TSRI,se unió a Teijaro para demostrar que DMF inhibe la activación de las células T humanas. Para identificar las proteínas a las que se dirige DMF en estas células, el equipo utilizó una nueva herramienta de investigación desarrollada en el laboratorio Cravatt. Descrito en un artículo en Métodos de la naturaleza en 2014, la herramienta permite a los investigadores mapear globalmente los objetivos de un compuesto farmacológico dado en una muestra compleja de proteínas, incluso los miles de proteínas contenidas en células vivas en una placa de laboratorio. El proceso revela específicamente dónde un compuesto se vuelve muy fuerteenlaces "covalentes" con aminoácidos de cisteína en las proteínas, siendo las cisteínas objetivos comunes de las moléculas reactivas del fármaco como el DMF.
De esta manera, el equipo descubrió que dentro de las células T humanas activadas, DMF reacciona con aproximadamente 50 cisteínas diferentes, en aproximadamente la misma cantidad de proteínas. Las proteínas afectadas incluyen enzimas y reguladores de la actividad génica ". Varios son conocidos como miembros de la NFvía de señalización -κB, una vía crítica para la activación de células T ", dijo Blewett.
El equipo confirmó que DMF bloquea la activación de las células T, y que lo hace, al menos en parte, apuntando a dos residuos de cisteína en la enzima de señalización de células inmunes PKCθ, evitando así que PKCθ se asocie con CD28, otra proteína necesaria paraactivación adecuada de células T.
Incluso en las células T que carecen de PKCθ, DMF fue capaz de reducir aún más los signos de activación. Esa y otra evidencia sugiere que el impacto de la amortiguación inmune total de DMF resulta de sus interacciones con múltiples proteínas ". Las personas a menudo suponen que un medicamento determinado funcionagolpear un objetivo, pero DMF probablemente produce sus efectos inmunomoduladores al golpear múltiples objetivos ", dijo Blewett.
"Este estudio muestra el valor de aplicar métodos de perfiles químicos a gran escala a las células humanas primarias para obtener información sobre el mecanismo de acción de un fármaco inmunomodulador importante", dijo Cravatt.
Cravatt, Teijaro, Blewett y sus colegas ahora están usando el "mapa objetivo" generado por este estudio para perseguir el desarrollo de otros compuestos que podrían modular la actividad inmune de una manera más precisa, alcanzando solo los objetivos de cisteína más importantes, paraejemplo en PKCθ - con menos efectos secundarios. "Estamos interesados en última instancia en hacer medicamentos más selectivos y específicos del sitio, tanto para reducir la actividad inmune como para aumentarla", dijo Teijaro.
Él acredita el fuerte entorno multidisciplinario de TSRI por la colaboración exitosa. "Realmente muestra la fuerza de este lugar que los biólogos químicos pueden trabajar con un inmunólogo como yo para producir ideas tan valiosas sobre la terapia con medicamentos y la respuesta inmune", dijo Teijaro.
Los otros coautores del estudio, "Mapa proteómico químico de cisteínas sensibles al dimetilfumarato en células T humanas primarias", fueron Jiji Xie y Amnon Altman del Instituto de Alergia e Inmunología de La Jolla, y Balyn W. Zaro yKeriann M. Backus de TSRI.
La financiación fue proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud subvenciones CA087660, GM108208, la Fundación Donald E. y Delia B. Baxter, LEO Pharma, el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias y la Fundación Hertz.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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