El ácido retinoico, un compuesto derivado en el cuerpo de la vitamina A, juega un papel fundamental en la supresión del cáncer colorrectal en ratones y humanos, según investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
Los ratones con cáncer tienen niveles más bajos de lo normal del metabolito en su intestino, encontraron los investigadores. Además, los pacientes con cáncer colorrectal cuyos tejidos intestinales expresan altos niveles de una proteína que degrada el ácido retinoico tienden a tener un peor desempeño que sus pares.
La investigación es la primera en desentrañar una complicada danza entre los niveles de ácido retinoico, la inflamación relacionada con el sistema inmune y los microorganismos intestinales. Puede sugerir nuevas formas de prevenir o tratar el cáncer colorrectal en humanos.
"El intestino es constantemente bombardeado por organismos extraños", dijo Edgar Engleman, MD, profesor de patología y medicina. "Como resultado, su sistema inmunológico es muy complejo. Existe un vínculo claro en los humanos entre la enfermedad inflamatoria intestinal, que incluyecolitis ulcerosa y el eventual desarrollo de cáncer colorrectal. Se sabe que el ácido retinoico ha estado involucrado durante años en la supresión de la inflamación en el intestino. Queríamos conectar los puntos y saber si los niveles de ácido retinoico afectan directamente el desarrollo del cáncer y cómo lo hacen ".
Engleman es el autor principal de la investigación, que se publicará en línea el 30 de agosto en inmunidad . El erudito posdoctoral Nupur Bhattacharya, PhD, y el estudiante graduado Robert Yuan comparten la autoría principal del estudio.
Tumores en ratones
El ácido retinoico es esencial para muchos procesos de crecimiento y desarrollo, pero también se degrada rápidamente cuando se expone a la luz. Esto hace que sea extremadamente difícil detectar con precisión los niveles del metabolito en el cuerpo.
Los investigadores de Stanford colaboraron con colegas de la Universidad de California-Berkeley, quienes idearon una forma de utilizar una técnica llamada espectrometría de masa cuantitativa para medir el ácido retinoico en los tejidos intestinales de ratones tratados con uno o ambos de dos químicos: un químico quecausa inflamación intestinal y un químico que estimula el desarrollo del cáncer colorrectal. Los ratones que recibieron ambos químicos desarrollan tumores intestinales dentro de las nueve a 10 semanas de tratamiento; aquellos tratados con solo el primer químico desarrollan inflamación intestinal pero no cánceres.
Engleman y sus colegas encontraron que los ratones que desarrollaron cáncer colorrectal tenían niveles significativamente más bajos de lo normal de ácido retinoico en sus intestinos que aquellos cuyos intestinos estaban inflamados pero no cancerosos. Una investigación adicional mostró que el tejido intestinal de los animales con cáncer hizomenos de una proteína que sintetiza el ácido retinoico y aproximadamente cuatro veces más de una proteína que degrada el ácido retinoico, lo que lleva a una rápida disminución neta en los niveles del metabolito.
Restauración de los niveles de ácido retinoico
Luego, los investigadores probaron si era posible afectar la progresión de la enfermedad llevando los niveles de ácido retinoico en el tejido a un rango más normal.
"Cuando aumentamos la cantidad de ácido retinoico en el intestino, ya sea complementando al animal con ácido retinoico o bloqueando la actividad de la enzima de degradación, pudimos reducir drásticamente la carga tumoral en los animales", dijo Engleman."Por el contrario, la inhibición de la actividad del ácido retinoico aumentó significativamente la carga tumoral".
Los investigadores luego investigaron los niveles de las proteínas de síntesis y degradación en muestras almacenadas de tejido intestinal obtenidas de personas con colitis ulcerosa o cáncer colorrectal asociado con colitis ulcerosa. Debido a que las muestras se habían almacenado, en lugar de recolectadas recientemente, no seposible medir directamente los niveles de ácido retinoico en los tejidos humanos.
Los investigadores encontraron que, de forma similar a lo que habían visto en los ratones, el tejido de cáncer colorrectal humano tenía niveles más altos de la proteína de degradación y niveles más bajos de la proteína de síntesis que los que se encontraban en el tejido que simplemente estaba inflamado. Además, vieron uncorrelación inversa en la cantidad de proteína de degradación y cuánto tiempo había vivido el paciente. En otras palabras, aquellos pacientes con mayores cantidades de la enzima de degradación en su tejido intestinal tendieron a tener un peor desempeño que otros con menos enzima.
Debido a que los investigadores también observaron cambios similares en los niveles de proteína en muestras de tejido de pacientes con cáncer colorrectal pero sin antecedentes de colitis ulcerosa, se preguntaron si podría haber otra causa de inflamación intestinal que afecte los niveles de ácido retinoico. Sabían que naturalmenteLas bacterias intestinales presentes a veces pueden causar inflamación local e hipotetizar que podrían contribuir al desarrollo de deficiencia de ácido retinoico y cáncer colorrectal. El agotamiento de estas bacterias al tratar a los ratones con antibióticos de amplio espectro redujo drásticamente la formación de tumores en varios modelos de cáncer colorrectal y evitóalteración en el metabolismo del ácido retinoico que se observó en ratones con cáncer colorrectal y en el tejido intestinal humano.
"Descubrimos que las bacterias, o moléculas producidas por bacterias, pueden causar una reacción inflamatoria masiva en el intestino que afecta directamente el metabolismo del ácido retinoico", dijo Engleman. "Normalmente, los niveles de ácido retinoico están regulados extremadamente estrictamente. Este descubrimiento podría tener implicaciones importantespara el tratamiento del cáncer colorrectal humano "
Una investigación adicional mostró que el ácido retinoico bloquea o ralentiza el desarrollo del cáncer mediante la activación de un tipo de célula inmune llamada célula T CD8. Estas células T luego eliminan las células cancerosas. En ratones, los niveles más bajos de ácido retinoico condujeron a un número reducido y activaciónde los linfocitos T CD8 en el tejido intestinal y aumentaron la carga tumoral de los animales, encontraron los investigadores.
"Se ha vuelto muy claro a través de muchos estudios que la inflamación crónica y latente es un factor de riesgo muy importante para muchos tipos de cáncer", dijo Engleman. "Ahora que hemos demostrado un papel para la deficiencia de ácido retinoico en el cáncer colorrectal, 'Me gustaría identificar los microorganismos específicos que inician estos cambios en los seres humanos. En última instancia, esperamos determinar si nuestros hallazgos podrían ser útiles para la prevención o el tratamiento del cáncer colorrectal ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Stanford . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :