Durante décadas, los científicos han sabido que las personas con dos copias de un gen llamado apolipoproteína E4 ApoE4 tienen muchas más probabilidades de tener la enfermedad de Alzheimer a los 65 años que el resto de la población. Ahora, los investigadores del Instituto Salk han identificado unconexión entre ApoE4 y la acumulación de proteínas asociadas con el Alzheimer que proporciona una posible explicación bioquímica de cómo ApoE4 adicional causa la enfermedad.
"El panorama general aquí es que hemos encontrado una forma muy diferente de pensar acerca de cómo podrían regularse las proteínas en la enfermedad de Alzheimer", dice Alan Saghatelian, profesor de Salk y titular de la Cátedra Dr. Frederik Paulsen en la Fundación Clayton de SalkLaboratorios de biología peptídica. Sus hallazgos, que aparecen en la edición de agosto de 2016 de la Revista de la Sociedad Americana de Química subraye la importancia de observar genes y proteínas no asociados clásicamente con la enfermedad de Alzheimer para avanzar en la comprensión de la enfermedad.
La enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, el subconjunto del trastorno que ocurre en personas de 65 años o más, afecta a más de 5 millones de estadounidenses y se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria y la demencia. Los científicos han presentado una variedad de hipótesis sobre sucausas, incluida la acumulación de grupos de proteínas llamados placas beta-amiloides y enredos de tau en el cerebro.
La apolipoproteína E viene en tres versiones, o variantes, llamadas ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Todas las proteínas ApoE tienen la misma función normal: transportar grasas, colesteroles y vitaminas por todo el cuerpo, incluso en el cerebro. Mientras que ApoE2 es protector y ApoE3parece no tener efecto, una mutación en ApoE4 es un factor de riesgo genético bien establecido para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Informes anteriores han sugerido que ApoE4 puede afectar la forma en que el cerebro elimina el beta-amiloide, pero lo que sucedía a nivel molecularno estaba claro
"ApoE4 es el cambio genético más predictivo para el Alzheimer de inicio tardío, pero nadie ha entendido realmente lo que está sucediendo a nivel molecular", dice Saghatelian. Sin embargo, los científicos habían descubierto previamente indicios de que ApoE4 podría degradarse de manera diferente a las otras variantes, pero la proteína que llevó a cabo esta descomposición de ApoE4 era desconocida.
Para encontrar la proteína responsable de la degradación de ApoE4, Saghatelian y el investigador asociado Qian Chu, primer autor del nuevo artículo, examinaron los tejidos para detectar posibles sospechosos y se centraron en una enzima llamada serina peptidasa A1 de alta temperatura HtrA1.
Cuando compararon cómo HtrA1 degradaba ApoE4 con ApoE3, descubrieron que la enzima procesaba más ApoE4 que ApoE3, masticando ApoE4 en fragmentos más pequeños y menos estables. Los investigadores confirmaron la observación tanto en proteínas aisladas como en células humanas. El hallazgo sugiere que las personascon ApoE4 podría tener menos ApoE en general en sus células cerebrales, y más productos de descomposición de la proteína.
"Ha surgido una idea de que los productos de descomposición de ApoE4 podrían ser tóxicos", dijo Saghatelian. "Ahora, conociendo la enzima que lo descompone, tenemos una forma de probar esta idea".
Pero no es solo la falta de ApoE de longitud completa o un aumento de sus fragmentos lo que puede estar causando Alzheimer en personas con ApoE4. Saghatelian y Chu también descubrieron que ApoE4, porque se une muy bien a HtrA1, mantiene la enzimade descomponer la proteína tau, responsable de los enredos de tau asociados con el Alzheimer.
"La gente ha pensado en la tau o beta amiloide como cosas que causan la enfermedad de Alzheimer, pero esto sugiere que necesitamos pensar más globalmente sobre las proteínas que podrían estar afectando la tau o el amiloide a través de las vías bioquímicas", dijo Saghatelian.
Los resultados deben ser probados y confirmados en estudios con animales antes de que los investigadores puedan estar seguros de que HtrA1 es el vínculo entre ApoE4 y la enfermedad de Alzheimer en humanos. Pero si son ciertos, podrían apuntar a una mejor comprensión de la enfermedad y posibles nuevas estrategias de tratamiento.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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