Al identificar nuevos compuestos que bloquean selectivamente la respiración mitocondrial en hongos patógenos, los científicos del Instituto Whitehead han identificado un posible mecanismo antifúngico que podría permitir la terapia combinada con fluconazol, uno de los tratamientos de infección por hongos más comúnmente recetados en la actualidad. El enfoque también podría prevenir el desarrollo deresistencia a las drogas.
"Nuestra investigación agrega peso a la idea de que los medicamentos antimicóticos efectivos pueden apuntar incluso a las proteínas mitocondriales que están altamente conservadas en humanos y hongos, y que esta podría ser una forma de hacer una terapia de combinación antimicótica de amplio espectro que sería menos susceptible aresistencia ", dice Benjamin Vincent, un ex estudiante graduado en el laboratorio de Susan Lindquist, miembro de Whitehead, que ahora es científico en Yumanity Therapeutics.
Los hongos causan irritaciones molestas de pañales, aftas orales, pie de atleta e infecciones vaginales por hongos, pero también son responsables de infecciones potencialmente mortales en personas inmunocomprometidas, incluidos pacientes que reciben trasplantes, personas con VIH / SIDA, pacientes con cáncer y ancianosLas infecciones fúngicas invasivas severas tienen una tasa de mortalidad del 30-50% y causan aproximadamente 1.5 millones de muertes en todo el mundo anualmente.
Los médicos confían en tres clases principales de medicamentos: los azoles p. Ej., Fluconazol, las equinocandinas y la anfotericina, para tratar estas infecciones graves, pero a menudo con un éxito limitado. Muchas cepas de levadura patógena, como Candida albicans C. albicans pueden desarrollar resistencia a estos fármacos. Aunque la combinación de terapias es un método potente para combatir la resistencia a los fármacos en las bacterias, los fármacos antifúngicos a menudo funcionan mal cuando se usan en combinación debido a su compleja farmacología y mecanismos antifúngicos antagonistas. Cuando se usan individualmente, los fármacos antifúngicos actualespuede tener toxicidades significativas que se mejoran notablemente cuando los medicamentos se usan en combinación.
"Las compañías farmacéuticas están abandonando el desarrollo de antifúngicos", dice Lindquist, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes y profesor de biología en el MIT. "Los hongos son mucho más parecidos a nosotros que las bacterias, por lo que es difícil de encontraragentes que los atacan pero no a nosotros "
Para identificar nuevos antifúngicos potenciales que podrían combinarse con fluconazol, un equipo de científicos de Whitehead y del MIT analizó 300,000 compuestos, seleccionando uno con el potencial más aparente, Inz-1, para su posterior estudio. Su trabajo se describe en línea esta semanaen el diario Biología Química Celular .
Inz-1 inhibe el crecimiento de C. albicans en medios que carecen de glucosa, pero solo afecta parcialmente el crecimiento cuando hay glucosa presente, lo que indica que Inz-1 interfiere con la función mitocondrial. De hecho, los investigadores determinaron que Inz-1 se dirige a la proteína del citocromo Brequerido para la producción mitocondrial de ATP. Los autores trabajaron con el químico sintético Jean-Baptiste Langlois en el laboratorio de Stephen Buchwald en el Departamento de Química del MIT para sintetizar y probar análogos de Inz-1 para mejorar sus propiedades. Este trabajo llevó a Inz-5, que exhibió una potencia y selectividad dramáticamente mejoradas para el citocromo B fúngico. Aunque el citocromo B está altamente conservado en humanos y muchos hongos patógenos, incluidos Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus y Rhizopus oryzae, Inz-5 explota diferencias importantes en la secuencia de aminoácidosde la proteína que permite la selectividad para hongos.
Debido a que el compuesto se metaboliza demasiado rápido para su estudio en ratones, el equipo imitó sus efectos al eliminar el citocromo B en C. albicans e infectar a los ratones con esta cepa mutante. En general, la cepa eliminada del citocromo B es mucho menos virulenta,y los ratones infectados con ella sobreviven mucho más que aquellos con la cepa de tipo salvaje. Curiosamente, la levadura mutante parece causar más infecciones en el cerebro y el sistema nervioso central que C. albicans inalterada. El tratamiento con fluconazol elimina eficazmente la infección causada por este mutante, lo que indica que la terapia antimicótica combinada podría ser altamente efectiva cuando uno de los agentes se dirige a la respiración mitocondrial.
No solo golpear el citocromo B deshabilita la virulencia de C. albicans, sino que la función mitocondrial alterada del hongo significa que la levadura no puede adaptarse a las condiciones privadas de nutrientes presentes dentro del huésped, particularmente dentro de los macrófagos.de un macrófago que lo ha engullido, la levadura permanece atrapada y pierde su lucha contra el sistema inmune.
Aunque la promesa terapéutica de Inz-1 está limitada por su poca estabilidad en los animales, el compuesto demuestra que los procesos celulares conservados pueden ser objetivos viables para terapias antimicóticas selectivas y podrían proporcionar objetivos para una terapia antimicótica combinada efectiva.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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