Un pequeño estudio de fase I proporciona evidencia molecular de que un medicamento aprobado por la FDA para la leucemia aumentó significativamente la dopamina cerebral y redujo las proteínas tóxicas relacionadas con la progresión de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy. La dopamina es el químico cerebral neurotransmisor perdidocomo resultado de la muerte de las neuronas productoras de dopamina en estas enfermedades neurodegenerativas.
Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Georgetown GUMC, dicen los hallazgos, descritos en el Revista de la enfermedad de Parkinson , el apoyo mejoró los resultados clínicos observados y reportados por primera vez en la reunión anual de la Society for Neuroscience en octubre de 2015.
El estudio probó el nilotinib tomado diariamente durante seis meses. Se usó una dosis mucho menor de nilotinib 150 o 300 mg una vez al día en comparación con la dosis para la leucemia mielógena crónica 300-400 mg dos veces al día. Doce pacientes fueron incluidos enel ensayo clínico: un paciente se retiró debido a un evento adverso. Los investigadores dicen que el medicamento parece ser seguro y bien tolerado en los 11 participantes restantes que completaron el estudio.
Además de la seguridad, los investigadores también examinaron los marcadores biológicos en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, así como la mejora cognitiva, motora y no motora. Encontraron signos significativos de que el nilotinib puede proporcionar beneficios a los pacientes con estas enfermedades neurodegenerativas.
"Estos resultados deben verse con precaución y validarse aún más en ensayos controlados con placebo más grandes, porque este estudio fue pequeño, los pacientes eran muy diferentes entre sí y no había placebo", dice el investigador principal del estudio, Charbel Moussa, MD, PhD, director de investigación científica y clínica del Programa de Neuroterápica Traslacional GUMC.
Entre los hallazgos de biomarcadores estaban que :
• El nivel del ácido homovanílico del metabolito de dopamina, un indicador de que se está produciendo dopamina, se duplicó constantemente, incluso con la pérdida de la mayoría de las neuronas de dopamina. La mayoría de los participantes del estudio pudieron dejar de usar o reducir su uso de dopaminaterapias de reemplazo;
• El nivel del marcador de estrés oxidativo relacionado con el Parkinson DJ-1, un indicador de que las neuronas productoras de dopamina están muriendo, se redujo más del 50 por ciento después del tratamiento con niltonib; y
• Los niveles de marcadores de muerte celular NSE, S100B y tau se redujeron significativamente en el líquido cefalorraquídeo LCR lo que sugiere una muerte celular neuronal reducida.
Además, Moussa agrega que parece que el nilotinib atenuó la pérdida de alfa-sinucleína del LCR, una proteína tóxica que se acumula dentro de las neuronas, lo que resulta en niveles reducidos de LCR tanto en la enfermedad de Parkinson como en la demencia con cuerpos de Lewy.
Los investigadores también dijeron que los 11 pacientes que toleraron el fármaco informaron mejoras clínicas significativas. Todos los pacientes se encontraban en etapas avanzadas de Parkinsonismo y todos tenían un deterioro cognitivo leve a severo.
"Los pacientes mejoraron progresivamente en las funciones motoras y cognitivas mientras tomaban el medicamento, a pesar del menor uso de terapias de reemplazo de dopamina en aquellos participantes con Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy", dice el autor principal del estudio, Fernando Pagan,MD, director médico del Programa de Neuroterápica Traslacional GUMC y director del Programa de Trastornos del Movimiento en el Hospital Universitario MedStar Georgetown.
Pero tres meses después de la retirada del medicamento, los participantes volvieron al mismo estado cognitivo y motor reducido que tenían antes de que comenzara el estudio, agrega Pagan. Se informaron algunos efectos secundarios graves, incluido un paciente que se retiró en la cuarta semana de tratamiento debido al corazónataque y tres incidentes de infección del tracto urinario o neumonía. Los investigadores dicen que estos incidentes no son infrecuentes en esta población de pacientes, y se necesitan estudios adicionales para determinar si los eventos adversos están relacionados con el uso de nilotinib.
"La seguridad a largo plazo de nilotinib es una prioridad, por lo que es importante que se realicen más estudios para determinar la dosis más segura y efectiva en el Parkinson", dice Pagan.
Los investigadores diseñaron el ensayo clínico para traducir varias observaciones notables en el laboratorio. Los estudios preclínicos, dirigidos por Moussa, mostraron que el nilotinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, penetra efectivamente la barrera hematoencefálica y destruye las proteínas tóxicas que se acumulan en el Parkinsonenfermedad y demencia al encender la "maquinaria de eliminación de basura" dentro de las neuronas.
Sus estudios publicados también mostraron que el nilotinib aumenta los niveles del neurotransmisor de dopamina, el químico perdido como resultado de la destrucción neuronal debido a la acumulación de proteínas tóxicas, y mejora los resultados motores y cognitivos en los modelos animales de la enfermedad de Parkinson y Alzheimer.
"Nuestra esperanza es aclarar los beneficios del nilotinib para los pacientes en un estudio mucho más amplio y bien controlado. Este fue un comienzo muy prometedor", dice Moussa. "Si estos datos se mantienen en estudios posteriores, el nilotinib sería el más importantetratamiento para el parkinsonismo desde el descubrimiento de Levodopa hace casi 50 años ".
Agrega, "Además, si podemos validar los efectos de nilotinib en la cognición en los próximos ensayos más grandes y controlados con placebo, este medicamento podría convertirse en uno de los primeros tratamientos para la demencia con cuerpos de Lewy, que no tiene cura, y posiblemente otras demencias".
Se planifican dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo de fase II para el verano / otoño en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. El Programa de Neuroterápica Traslacional también está planeando un pequeño ensayo en ALS enfermedad de Lou Gherig. Según Novartis, el costo comode octubre de 2015 de nilotinib para el tratamiento de la LMC fue de aproximadamente $ 10,360 al mes por 800 mg diarios. La dosis utilizada en este estudio fue menor: 150 y 300 mg diarios.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Georgetown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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