Los científicos han identificado previamente una serie de errores genéticos que comúnmente ocurren dentro de las células sanguíneas cancerosas, pero no ha quedado claro exactamente cómo esas fallas genéticas crean células sanguíneas inmaduras que se superponen, desplazan a las células sanas y se propagan en pacientes con leucemia mieloide agudao AML. Ahora, los investigadores del Centro Integral de Cáncer Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte han descubierto cómo un conjunto de instrucciones genéticas defectuosas impiden la maduración de las células madre sanguíneas, un hallazgo que explica aún más el desarrollo de la AML.
En un estudio publicado en la revista célula cancerosa , los investigadores revelan cómo una mutación en el gen DNMT3A, que se ha encontrado en aproximadamente del 20 al 30 por ciento de los casos de AML, da a las células normales instrucciones genéticas defectuosas que contribuyen al desarrollo de células cancerosas. En particular, descubrieron que estoLa mutación genética elimina un control o "frena" la actividad de los genes de la "madre", genes que le dicen a las células que permanezcan como células madre indiferenciadas. Estas instrucciones defectuosas conducen a la creación de células precursoras inmaduras que pueden convertirse en células de AML, informan los investigadores.
"Debido a un proyecto de secuenciación del cáncer a gran escala, ahora se aprecia que el gen DNMT3A es uno de los tres genes mutados con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda humana, y sin embargo, el papel de su mutación en la enfermedad ha permanecido lejos declaro ", dijo el autor principal del estudio, G. Greg Wang PhD, miembro de UNC Lineberger y profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Biofísica de la Facultad de Medicina de la UNC.
"Nuestros hallazgos no solo proporcionan una comprensión más profunda de cómo esta mutación prevalente contribuye al desarrollo de AML", agregó Wang, "sino que también ofrece información útil sobre cómo desarrollar nuevas estrategias para tratar a los pacientes con AML".
La AML, uno de los tipos de leucemia aguda más comunes en adultos, implica la sobreproducción de células sanguíneas inmaduras que luego desplazan a las células normales y sanas. La Sociedad Americana del Cáncer estima que hay casi 20,000 casos nuevos diagnosticados y más de 10,000 muertes enEstados Unidos cada año. Los estudios han encontrado que solo cerca del 23 por ciento de las personas con la enfermedad viven cinco años en los Estados Unidos.
Para tratar de comprender cómo la mutación ayuda a conducir la enfermedad, los investigadores de UNC Lineberger crearon uno de los primeros modelos de laboratorio de AML para estudiar mutaciones somáticas o no heredadas en el gen DNMT3A. El gen codifica una proteína que se une a proteínas específicassecciones de ADN con una etiqueta química especial que puede influir en la actividad y la expresión de los genes subyacentes en las células.
Los investigadores encontraron que una mutación somática específica en DNMT3A causaba que las células de AML tuvieran un patrón diferente de etiquetas químicas que afectan la forma en que se interpreta el código genético y cómo se desarrolla la célula. En particular, encontraron que en las células cancerosas con mutación somática deDNMT3A, un conjunto de los llamados "potenciadores de genes", las secuencias de ADN que codifican los interruptores "encendidos" para otras regiones genéticas, para varios genes conocidos como genes de "troncalidad" no se controlaron. Los genes de células madre le dicen a las células que mantengan característicasde las células madre. Con los interruptores de control, o potenciadores de genes, para que los genes de la madurez no se controlen, las células madre en la sangre se quedaron con un interruptor "encendido" constante, lo que permite que las células "olviden" madurar.
"En la leucemia mieloide aguda, la expresión de estos genes de madurez se mantiene de manera aberrante a un nivel superior", dijo Wang. "Como resultado, las células 'olvidan' proceder a la diferenciación y maduración normales, generando células sanguíneas precursoras inmaduras, yun preludio del cáncer en toda regla "
También encontraron que si bien la mutación DNMT3A es necesaria para el desarrollo de leucemia aguda, la mutación en sí misma no es suficiente para causar cáncer solo. En cambio, descubrieron que la mutación coopera con otro defecto genético en un gen llamado RAS para conducir el cáncer, dijoel primer autor del estudio, Rui Lu, PhD, becario postdoctoral de la Fundación de Investigación del Linfoma en UNC Lineberger y en el Departamento de Bioquímica y Biofísica.
"Descubrimos que la mutación RAS estimula la hiperproliferación de estas células sanguíneas inmaduras, sin embargo, estas células no pueden mantener sus propiedades de células madre, mientras que la mutación DNMT3A en sí misma no tiene efectos hiperproliferativos, pero promueve propiedades de tallo y generacélulas madre / iniciadoras de leucemia junto con la mutación RAS ", dijo Lu.
Además de contribuir a una mejor comprensión de la enfermedad, Wang y sus colegas también informaron que probaron un tratamiento potencial en células con la mutación DNMT3A. Descubrieron que las células de AML con la mutación DNMT3A eran sensibles a los inhibidores específicos de drogas de DOT1L, unenzima celular involucrada en la modulación de las actividades de expresión génica. Como los inhibidores DOT1L están actualmente bajo evaluación clínica, este hallazgo traduccional sugiere una posible estrategia personalizada para tratar la LMA humana que porta la mutación DNMT3A.
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Materiales proporcionado por Centro Integral de Cáncer Lineberger de UNC . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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