La ataxia cerebelosa es una afección del cerebelo que causa una incapacidad para coordinar los movimientos musculares. Un estudio publicado el 16 de junio en Informes de celda ahora describe una nueva mutación genética como una causa adicional de ataxia en humanos y ratones. La mutación, en el gen CAPN1, afecta la función de la enzima calpaína-1 y causa un desarrollo anormal del cerebro. La misma mutación genética también está asociada conataxia en perros Parson Russell Terrier.
"Hay una serie de genes vinculados a la función motora que pueden estar involucrados en la ataxia cuando mutan", dice Michel Baudry, neurobiólogo de la Universidad de Ciencias de la Salud de Western. "No solo hemos identificado a otro, sino que también hemos refinadonuestra comprensión de las enzimas de la calpaína, lo cual es importante porque varias compañías han estado hablando sobre el uso de inhibidores de la calpaína para tratar enfermedades neurodegenerativas ".
Calpain es una enzima involucrada con el aprendizaje, la memoria y la neurodegeneración en el cerebro, pero se presenta en dos formas principales: calpain-1 y calpain-2. "Nadie podía progresar mucho en descubrir cuál era cada forma de calpainhacerlo, porque la mayoría de los estudios farmacológicos utilizaron moléculas que inhiben ambos tipos a la vez ", dice Baudry. Pero hace aproximadamente ocho años, el equipo de Baudry obtuvo una línea de ratones genéticamente modificados para carecer solo de calpaína-1 para examinar las diferencias".
Los estudios con ratones de Baudry llamaron la atención de Henry Houlden, neurólogo del University College London, que dirigía un equipo que investigaba la ataxia. "Hace unos dos años, identificamos a dos familias con mutaciones CAPN1 con ataxia y espasticidad", explica Houlden.los investigadores determinaron que la mutación afectó la función de calpain-1, buscaron el trabajo de Baudry sobre los ratones knockout calpain-1. "Juntos, comenzamos a investigar la función de este gen", dice Houlden. El estudio actual incluye cuatro familias con miembrosque tienen mutaciones CAPN1 y muestran síntomas de ataxia.
El equipo de Baudry comenzó a probar si los ratones knockout tenían ataxia al rastrear su equilibrio cuando se colocaban sobre una varilla giratoria. "Nunca habíamos mirado el cerebelo en nuestros ratones antes", dice Baudry. "Pero efectivamente, descubrimos que teníanataxia cerebelosa leve "
Los investigadores demostraron que durante la primera semana después del nacimiento, los ratones que carecían de calpaína-1 tenían una tasa mucho más alta de muerte neuronal en su cerebelo, en comparación con los ratones normales, y muchas de sus sinapsis no lograron madurar.
"La calpaína-1 es neuroprotectora", explica Baudry. "Cuando el cerebro madura, se supone que las neuronas en exceso deben podarse, pero la calpaína-1 evita que ese proceso se salga de control". El equipo determinó además que la calpaína-1funciona normalmente al degradar una enzima llamada PHLPP1, una proteína fosfatasa involucrada en la muerte celular programada. La inyección de otro compuesto involucrado en la vía durante la primera semana postnatal causó que los ratones recién nacidos con mutaciones CAPN1 se desarrollen normalmente.
Farmacológicamente, los intentos de usar inhibidores de la calpaína en la clínica pueden no funcionar porque no discriminan entre la calpaína-1 y la calpaína-2, dice Baudry: "Si desea tratar de abordar la neurodegeneración, debe usar uninhibidor de la calpaína-2 ". Baudry está trabajando actualmente con un equipo para desarrollar inhibidores de la calpaína-2 como fármacos neuroprotectores, bajo el paraguas de una nueva compañía llamada NeurAegis".
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