Los investigadores han utilizado con éxito las células madre humanas para generar tejido pituitario funcional que segrega hormonas importantes para la respuesta al estrés del cuerpo, así como para su crecimiento y funciones reproductivas. Cuando se trasplanta a ratas con hipopituitarismo, una enfermedad relacionada con el enanismo y el envejecimiento prematuro enhumanos: las células pituitarias cultivadas en laboratorio promovieron la liberación normal de hormonas. El estudio, que sienta las bases para el trabajo preclínico futuro, aparece el 14 de junio en Informes de células madre , una publicación de la Sociedad Internacional de Investigadores de Células Madre.
"Las opciones de tratamiento actuales para pacientes que sufren de hipopituitarismo, una disfunción de la glándula pituitaria, están lejos de ser óptimas", dice el primer autor del estudio, Bastian Zimmer, del Instituto Sloan Kettering para la Investigación del Cáncer. "El reemplazo de células podría ofrecer un tratamiento terapéutico más permanenteopción con células productoras de hormonas derivadas de células madre pluripotentes que se integran funcionalmente y responden a la retroalimentación positiva y negativa del cuerpo. Lograr un objetivo a largo plazo puede conducir a una cura potencial, no solo un tratamiento, para esos pacientes ".
La glándula pituitaria es el regulador principal de la producción de hormonas en el cuerpo, liberando hormonas que juegan un papel clave en el crecimiento de los huesos y tejidos, el metabolismo, las funciones reproductivas y la respuesta al estrés. El hipopituitarismo puede ser causado por tumores, defectos genéticos, cerebrotrauma, enfermedades inmunes e infecciosas o radioterapia. Las consecuencias de la disfunción pituitaria son muy variadas y particularmente graves en los niños, que pueden sufrir graves discapacidades de aprendizaje, problemas de crecimiento y esqueléticos, así como efectos sobre la pubertad y la función sexual.
Actualmente, los pacientes con hipopituitarismo deben tomar terapias de reemplazo hormonal costosas y de por vida que imitan pobremente los complejos patrones de secreción hormonal del cuerpo que fluctúan con los ritmos circadianos y responden a la retroalimentación de otros órganos. Por el contrario, las terapias de reemplazo celular son prometedoras para restaurar permanentementepatrones de secreción hormonal evitando la necesidad de tratamientos costosos y de por vida.
Recientemente, los científicos desarrollaron un procedimiento para generar células pituitarias a partir de células madre pluripotentes humanas, una fuente celular ilimitada para la medicina regenerativa, utilizando cultivos organoides que imitan la organización 3D de la glándula pituitaria en desarrollo. Sin embargo, este enfoque es ineficiente y complicado, se basa en señales celulares mal definidas, carece de reproducibilidad y no es escalable ni adecuado para la fabricación de células de grado clínico.
Para abordar estas limitaciones, Zimmer y el autor principal del estudio Lorenz Studer, del Instituto Sloan Kettering para la Investigación del Cáncer, desarrollaron una estrategia simple, eficiente y robusta basada en células madre para producir de manera confiable una gran cantidad de diversos tipos de células hipofisarias funcionales adecuadas parauso terapéutico: en lugar de imitar la compleja organización 3D de la glándula pituitaria en desarrollo, este enfoque se basa en la exposición precisa del tiempo de las células madre pluripotentes humanas a unas pocas señales celulares específicas que se sabe que juegan un papel importante durante el desarrollo embrionario.
La exposición a estas proteínas provocó que las células madre se convirtieran en diferentes tipos de células hipofisarias funcionales que liberan hormonas importantes para el crecimiento óseo y tisular es decir, la hormona del crecimiento, la respuesta al estrés es decir, la hormona adrenocorticotrópica y las funciones reproductivas es decir, prolactina, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante. Además, estas células derivadas de células madre liberaron diferentes cantidades de hormona en respuesta a las señales de retroalimentación conocidas generadas por otros órganos del cuerpo.
Para probar el potencial terapéutico de este enfoque, los investigadores trasplantaron las células pituitarias derivadas de células madre debajo de la piel de ratas cuya glándula pituitaria había sido extirpada quirúrgicamente. Los injertos celulares no solo secretaban hormona adrenocorticotrópica, prolactina y hormona folículo estimulante, pero también desencadenaron respuestas hormonales apropiadas en los riñones.
Los investigadores también pudieron controlar la composición relativa de diferentes tipos de células hormonales simplemente exponiendo las células madre pluripotentes humanas a diferentes proporciones de dos proteínas: el factor de crecimiento de fibroblastos 8 y la proteína morfogenética ósea 2. Este hallazgo sugiere que su enfoque podría adaptarse agenerar tipos de células específicas para pacientes con diferentes tipos de hipopituitarismo ". Para la amplia aplicación de células pituitarias derivadas de células madre en el futuro, la terapia de reemplazo celular puede necesitar ser personalizada para las necesidades específicas de una población de pacientes dada", dice Zimmer.
En futuros estudios, los investigadores planean mejorar aún más el protocolo para generar poblaciones puras de varios tipos de células que liberan hormonas, lo que permite la producción de injertos que se adaptan a las necesidades de pacientes individuales. También probarán este enfoque en forma más clínicamodelos animales relevantes que tienen daño hipofisario causado por la radioterapia y reciben injertos dentro o cerca de la glándula pituitaria en lugar de debajo de la piel. Esta investigación podría tener implicaciones importantes para los sobrevivientes de cáncer, dado que el hipopituitarismo es una de las principales causas de mala calidad de vidadespués de la radioterapia cerebral.
"Nuestros hallazgos representan un primer paso en el tratamiento del hipopituitarismo, pero eso no significa que la enfermedad se cure de forma permanente en el futuro cercano", dice Zimmer. "Sin embargo, nuestro trabajo ilustra la promesa de las células madre pluripotentes humanas, ya que presenta unacamino directo hacia la realización de la promesa de la medicina regenerativa para ciertos trastornos hormonales ".
Los investigadores fueron apoyados por la Ciencia de Células Madre del Estado de Nueva York y la Fundación Starr. El trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional del Cáncer.
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