Los científicos que utilizan una tecnología llamada cryo-EM microscopía crioelectrónica han roto una barrera tecnológica en la visualización de proteínas con un enfoque que puede tener un impacto en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Pudieron capturar imágenes de glutamato deshidrogenasa, unenzima que se encuentra en las células, a una resolución de 1.8 angstroms, un nivel de detalle en el que la estructura de las partes centrales de la enzima podría visualizarse en detalle atómico. Los científicos del Instituto Nacional del Cáncer NCI, parte de los Institutos Nacionalesof Health, y sus colegas también informaron que lograron otro hito importante, al mostrar que las formas de las proteínas objetivo del cáncer son demasiado pequeñas para ser consideradas dentro del alcance de las capacidades actuales de cryo-EM ahora se pueden determinar a alta resolución.
El equipo de investigación fue dirigido por Sriram Subramaniam, Ph.D. del NCI, con contribuciones de científicos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales NCATS, también parte de NIH. Los hallazgos aparecieron en línea el 26 de mayo de 2016, en Celda .
"Estos avances demuestran un escenario de la vida real en el que los desarrolladores de medicamentos ahora podrían usar cryo-EM para modificar los medicamentos al observar realmente los efectos de la estructura variable de los medicamentos, al igual que un explorador mapeando la costa para encontrar el mejor lugar para atracarun bote, y alterar su actividad para un efecto terapéutico ", dijo Doug Lowy, MD, director interino, NCI.
Ambos descubrimientos tienen el potencial de tener un impacto en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Las imágenes Cryo-EM permiten el análisis de estructuras de proteínas objetivo unidas a candidatos a fármacos sin necesidad de un paso para convencer a las proteínas para que formen conjuntos ordenados. Estos conjuntos eran necesariospara el método tradicional de determinación de la estructura utilizando la cristalografía de rayos X, una técnica poderosa que ha servido bien a los investigadores durante más de medio siglo. Sin embargo, no todas las proteínas pueden cristalizarse fácilmente, y las que se cristalizan pueden no mostrar la misma forma queestá presente en su entorno natural, ya que la forma de la proteína puede modificarse mediante aditivos de cristalización o mediante los contactos que se forman entre las proteínas vecinas dentro de la red cristalina.
"Es emocionante poder utilizar cryo-EM para visualizar estructuras de complejos de posibles candidatos a fármacos con un nivel de detalle tan alto", dijo Subramaniam. "El hecho de que podamos obtener estructuras de pequeñas proteínas diana de cáncer unidas alos candidatos a drogas sin necesidad de formar cristales 3D podrían revolucionar y acelerar el proceso de descubrimiento de drogas "
Dos de las proteínas pequeñas que los investigadores imaginaron en este nuevo estudio, la isocitrato deshidrogenasa IDH1 y la lactato deshidrogenasa LDH, son objetivos activos para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas son comunes en varios tipos dePor lo tanto, obtener imágenes detalladas de las superficies de estas proteínas puede ayudar a los científicos a identificar moléculas que se unirán a ellas y ayudarán a desactivar la actividad de las proteínas.
en publicaciones en la revista ciencia el año pasado y este año, Subramaniam y su equipo informaron resoluciones de 2.2 angstroms y 2.3 angstroms en cryo-EM con proteínas más grandes, incluido un complejo de una proteína diana de cáncer con un inhibidor de molécula pequeña. Cabe destacar, la revista Métodos de la naturaleza considerado cryo-EM como el "Método del Año" en enero de 2016. "Nuestro trabajo anterior mostró lo que era técnicamente posible", dijo Subramaniam. "Este último avance es una entrega de esa promesa para las pequeñas proteínas objetivo del cáncer".
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Materiales proporcionados por NIH / Instituto Nacional del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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