Un nuevo estudio de investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH proporciona evidencia adicional de que la proteína beta-amiloide, que se deposita en forma de placas beta-amiloide en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, es una parte normal de la enfermedad.sistema inmune innato, la defensa de primera línea del cuerpo contra la infección. Su estudio publicado en Medicina traslacional de la ciencia encuentra que la expresión de beta-amiloide humano A-beta era protectora contra infecciones potencialmente letales en ratones, lombrices intestinales y células cerebrales humanas cultivadas. Los hallazgos pueden conducir a nuevas estrategias terapéuticas potenciales y sugerir limitaciones a las terapias diseñadas para eliminarplacas amiloides del cerebro del paciente.
"Se ha pensado que la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer es causada por el comportamiento anormal de las moléculas A-beta, que se sabe que se juntan en estructuras duras similares a las fibrillas llamadas placas amiloides dentro del cerebro de los pacientes", dice Robert Moir, MD, dela Unidad de Investigación en Genética y Envejecimiento del Instituto MassGeneral para Enfermedades Neurodegenerativas MGH-MIND, co-autor correspondiente del artículo. "Esta visión ampliamente sostenida ha guiado las estrategias terapéuticas y el desarrollo de fármacos durante más de 30 años, pero nuestros hallazgos sugieren queesta vista está incompleta "
Un estudio de 2010 codirigido por Moir y Rudolph Tanzi, PhD, director de la unidad de Genética y Envejecimiento de MGH-MIND y co-autor correspondiente del estudio actual, surgió de la observación de Moir de que A-beta tenía muchas de las cualidadesde un péptido antimicrobiano AMP, una pequeña proteína del sistema inmune innato que defiende contra una amplia gama de patógenos. Ese estudio comparó las formas sintéticas de A-beta con un AMP conocido llamado LL-37 y descubrió que A-beta inhibía el crecimiento devarios patógenos importantes, a veces tan buenos o mejores que el LL-37. A-beta del cerebro de pacientes con Alzheimer también suprimió el crecimiento de levadura Candida cultivada en ese estudio, y posteriormente otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra la gripe y el herpes.virus
El estudio actual es el primero en investigar la acción antimicrobiana de A-beta humana en modelos vivos. Los investigadores descubrieron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humana sobrevivieron significativamente más tiempo después de la inducción de la infección por Salmonella en sus cerebros que los ratonessin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora amiloide murieron aún más rápidamente. La expresión transgénica de A-beta también parecía proteger a los gusanos redondos de C.elegans de la infección por Candida o Salmonella. De manera similar, la expresión de A-beta humana protegió las células neuronales cultivadas de Candida.De hecho, la A-beta humana expresada por las células vivas parece ser 1,000 veces más potente contra la infección que la A-beta sintética utilizada en estudios previos.
Esa superioridad parece relacionarse con las propiedades de A-beta que se han considerado parte de la patología de la enfermedad de Alzheimer: la propensión de las moléculas pequeñas a combinarse en lo que se llama oligómeros y luego agregarse en placas beta-amiloides. Mientras que los AMP combaten la infección a través deVarios mecanismos, un proceso fundamental consiste en formar oligómeros que se unen a las superficies microbianas y luego se agrupan en agregados que evitan que los patógenos se adhieran a las células huésped y permiten que los AMP maten a los microbios al alterar sus membranas celulares. Las preparaciones sintéticas A-beta utilizadasen estudios anteriores no incluía oligómeros; pero en el estudio actual, la A-beta humana oligomérica no solo mostró una actividad antimicrobiana aún más fuerte, sino que se observó que su agregación en el tipo de fibrillas que forman placas beta-amiloides atrapa microbios tanto en ratones como en ratonesmodelos de gusanos redondos.
Tanzi explica: "Se sabe que los AMP desempeñan un papel en las patologías de una amplia gama de enfermedades inflamatorias mayores y menores; por ejemplo, LL-37, que ha sido nuestro modelo para las actividades antimicrobianas de A-beta, ha sido implicado envarias enfermedades de la vejez, incluida la artritis reumatoide, el lupus y la aterosclerosis. El tipo de desregulación de la actividad de AMP que puede causar inflamación sostenida en esas afecciones podría contribuir a las acciones neurodegenerativas de A-beta en la enfermedad de Alzheimer ".
Moir agrega: "Nuestros hallazgos plantean la posibilidad intrigante de que la patología de Alzheimer pueda surgir cuando el cerebro se percibe a sí mismo como atacado por patógenos invasores, aunque se requerirán más estudios para determinar si una infección de buena fe está involucrada o no.parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato podrían ser objetivos potenciales de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también garantizan la necesidad de precaución con las terapias destinadas a eliminar totalmente las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en amiloide apuntan a disminuir pero no a limpiarfuera beta-amiloide en el cerebro podría ser una mejor estrategia "
dice Tanzi, "Si bien todos nuestros datos involucran modelos experimentales, el siguiente paso importante es buscar microbios en los cerebros de los pacientes con Alzheimer que pueden haber desencadenado el depósito de amiloide como respuesta protectora, lo que más tarde conduce a la muerte de las células nerviosas y la demencia. Sipodemos identificar a los culpables, ya sean bacterias, virus o levaduras, podemos dirigirlos terapéuticamente para la prevención primaria de la enfermedad ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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