Los receptores activados por proteasa PAR son una familia de receptores acoplados a proteína G que se expresan principalmente en las células de la vasculatura y son conocidos por su participación en la regulación del tono vascular. Estos receptores inducen la relajación dependiente del endotelio a través de la producción y liberaciónde un potente vasodilatador, el óxido nítrico NO, y por lo tanto, desempeñan un papel importante en la función del endotelio. La alteración de la función endotelial puede conducir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la hipertensión. Hay cuatro miembros del PARfamilia, PAR-1 a -4, y a diferencia de los receptores tradicionales, que se activan mediante el acoplamiento con un ligando, estos receptores se activan de manera única e irreversible a través de la escisión por serina proteasas que exponen un neo-N-terminal, que actúa como un autoactivantepéptido. PAR-1, -3 y -4, se activan directamente por la trombina, una serina proteasa responsable de la agregación plaquetaria, la activación de las células endoteliales y otras respuestas importantess en la vasculatura.PAR-2 es activado por enzimas similares a la tripsina y puede responder a la trombina solo a través de la transactivación por PAR-1.
Se sabía que varios miembros de la familia PAR modulan la producción de NO mediante la modificación postraduccional de la óxido nítrico sintasa endotelial eNOS. Se ha demostrado que los PAR fosforilan esta enzima en dos sitios reguladores específicos. Cuando eNOS-Ser-1177 / -1179 humano / bovino está fosforilado, hay un aumento en la actividad de eNOS seguido de un aumento inmediato en la producción de NO. Por el contrario, cuando eNOS-Thr-495 / -497 humano / bovino está fosforilado,La actividad de eNOS está regulada negativamente, lo que conduce a una disminución en la producción de NO. Motley y sus colegas han demostrado previamente la regulación recíproca de la fosforilación de estos dos sitios en eNOS por PARs utilizando células endoteliales aórticas bovinas BAEC y células endoteliales de vena umbilical humana HUVEC. Además, los PAR fosforilan los dos sitios de la eNOS a través de diferentes vías de transducción de señales dependientes de la proteína G. Demostraron que la trombina y un péptido activador selectivo de PAR-1 AP, TFLLR, modulan la eNOS negativamente mediante la fosforilación de eNOS en el sitio Thr-495 y las señales a través de una vía dependiente de Rho / ROCK que está acoplada a G12 / 13.La activación de PAR-2 a través de la transactivación de PAR-1 o el uso de un péptido de activación específico para PAR-2, SLIGRL, fosforila la eNOS en Ser1177 a través de Gq, que se acopla a Ca2 +, una señalización independiente de PI3K-δ y de PI3K / AKTruta.
En la edición de marzo de 2016 de Biología y Medicina Experimental Tillery et al proporcionan evidencia de una desviación del papel clásico de los PAR en la mediación de la regulación de la fosforilación de eNOS en humanos. En este estudio, las células endoteliales de arterias coronarias humanas primarias HCAEC se utilizaron como un sistema modelo para caracterizar el potencial de señalizaciónSe observó que la trombina regula principalmente el sitio positivo de eNOS, induciendo la fosforilación de eNOS-Ser-1177. La activación de PAR-1 y PAR-2 usando ligandos peptídicos activadores específicos fosforiló ambos sitios reguladores con evidencia de vías de señalización dual., solo la activación de PAR-1 resultó en un aumento de los metabolitos de NO, lo que favorece la vasodilatación, mientras que la activación selectiva de PAR-2 impidió la producción de NO, lo que favorece la vasoconstricción. Además, pudieron caracterizar el papel funcional de PAR-3, que indujoLa fosforilación de eNOS-Thr-495 solamente; mientras que PAR-4, que no se expresó en estas células. Estos son hallazgos novedosos, que caracterizan la señalina de eNOS / NO mediada por PARg en HACEC relevantes en la vasculatura crítica alterada en la cardiopatía isquémica.Tillery reflexionó: "Ser capaz de comprender la señalización de PAR en la vasculatura humana ayudará a apuntar a sitios moleculares específicos en la vasculatura para tratamientos terapéuticos que eviten la disfunción endotelial y disminuyan la prevalencia de otras enfermedades cardiovasculares asociadas".
Dr. Steven R. Goodman, editor en jefe de Biología y Medicina Experimental , dijo que "los estudios de Motley y sus colegas proporcionan una visión única de la señalización de PAR que podría conducir a nuevas terapias para tratar enfermedades vasculares".
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Materiales proporcionados por Sociedad de Biología y Medicina Experimentales . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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