Las malformaciones cavernosas cerebrales MCP son grupos de vasos sanguíneos dilatados y de paredes delgadas en el cerebro que pueden causar derrames cerebrales y convulsiones, pero la forma exacta en que se forman es un misterio. Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina Perelman enla Universidad de Pensilvania ha descubierto el mecanismo molecular que subyace a esta enfermedad cerebrovascular común. Publicaron sus resultados en línea esta semana antes de imprimirlos Naturaleza .
la enfermedad CCM, que ocurre en aproximadamente una de cada 100 a 200 personas, puede presentarse en dos formas. Una es esporádica, representa el 80 por ciento de los casos, y es más frecuente en personas mayores. El 20 por ciento restante son casos familiares heredadosEstos pacientes presentan una gran cantidad de lesiones y síntomas más severos que surgen en individuos mucho más jóvenes. La enfermedad CCM es un trastorno progresivo, y el estándar de atención sigue siendo la extirpación quirúrgica de las lesiones más peligrosas y el manejo de los síntomas.
Cuando CCM se identificó por primera vez como una enfermedad genética, se identificaron mutaciones en una de dos copias de tres genes en pacientes humanos. Se encontró que las proteínas codificadas por estos genes se unen entre sí en un solo complejo, pero este complejo carece de enzima intrínsecala actividad y cómo su pérdida resulta en enfermedad vascular, y por qué esta enfermedad vascular surge tan específicamente en el cerebro, sigue siendo desconocida.
"A pesar de todo lo que sabemos sobre los MCP, la forma en que la pérdida del complejo MCC causa la enfermedad sigue siendo controvertida, con numerosas vías y procesos de señalización aguas abajo propuestos para desempeñar roles", dijo el autor principal Mark Kahn, MD, el Dr. Edward S. Cooper, MD /Norman Roosevelt y Elizabeth Meriwether McLure, profesora del departamento de medicina, descubrieron una pista importante sobre la patogenia de la enfermedad al estudiar el desarrollo del corazón de los vertebrados, cuando el laboratorio de Kahn descubrió que las proteínas CCM en las células endoteliales controlan la actividad de la enzima MEKK3 y una expresión génica posteriorprograma que es esencial para que el corazón embrionario se desarrolle adecuadamente.
para el Naturaleza estudio, el laboratorio de Kahn investigó si un mecanismo conservado también podría ser la base de la formación de lesiones CCM en el cerebro postnatal. Usando un modelo de ratón neonatal de la enfermedad CCM, descubrieron que la expresión de genes diana MEKK3, KLF2 y KLF4, aumentólas células de las lesiones de CCM recién formadas. "Desde allí pudimos demostrar que la pérdida parcial y endotelial específica de los genes para MEKK3, KLF2 o KLF4 rescata por completo la formación de lesiones y evita que los ratones mueran debido a la enfermedad de CCM", Kahndijo.
De acuerdo con estos hallazgos en ratones descubiertos por el coautor y estudiante de doctorado Zinan Zhou, el equipo también demostró que la expresión de KLF2 y KLF4 está elevada en las células que recubren los vasos de las lesiones CCM familiares y esporádicas humanas.El autor Alan Tang, estudiante de doctorado y doctorado, también en el laboratorio de Kahn, reveló además que una mutación CCM2 humana causante de la enfermedad previamente identificada confiere la enfermedad al evitar que el complejo proteico CCM interactúe con su objetivo de señalización MEKK3.
"Nuestros estudios identifican de manera concluyente que el aumento de la señalización de MEKK3 y la sobreexpresión de los factores de transcripción KLF2 y KLF4 son la base molecular de CCM", dijo Kahn. Debido a que los KLF son objetivos de MEKK3, una mayor actividad de MEKK3 significa una mayor expresión del gen KLF.
El análisis de células endoteliales individuales en lesiones extraídas de los cerebros de pacientes con CCM familiar reveló la presencia de un "segundo golpe", lo que indica que las lesiones de CCM surgen cuando las células endoteliales se vuelven deficientes en una proteína CCM. Se ha pensado que CCM esporádico esla misma enfermedad que el CCM familiar porque las lesiones cerebrales parecen similares, pero los datos moleculares y genéticos para respaldar esta idea han sido escasos. Utilizando anticuerpos que tiñen para KLF2 y KLF4, el laboratorio de Kahn también demostró que las lesiones CCM familiares y esporádicas surgen debido a lamisma patología molecular y, por lo tanto, debe ser susceptible a las mismas estrategias terapéuticas.
La patología de la enfermedad de CCM se refiere a un complejo de proteína adaptadora, que reúne a las proteínas en el lugar correcto en el momento adecuado para transmitir una señal molecular. "Su trabajo es un punto intermedio", dijo Kahn. "Es una herramienta parahacer que otras dos herramientas funcionen, por lo que ha sido difícil determinar su función exacta y es prácticamente imposible diseñar una estrategia terapéutica para prevenir la formación de CCM en pacientes ".
El descubrimiento de que ambos CCM familiares y esporádicos surgen debido a la ganancia endotelial de la señalización de MEKK3-KLF2 / 4 puede abrir la puerta a nuevas terapias diseñadas para bloquear la actividad de estas proteínas. Además, el laboratorio de Kahn está investigando activamente qué KLF2 /4 genes diana pueden ser responsables de crear lesiones CCM. Los estudios paralelos en el corazón en desarrollo identificaron un papel crítico para la enzima ADAMTS, que degrada la versican, una sustancia relacionada con la enfermedad de CCM que también se expresa altamente en el cerebro ". El presente estudio demuestra la degradación versicanen torno a las primeras lesiones de CCM, lo que sugiere que esto también puede ser un paso crítico en la patogénesis de CCM y un objetivo terapéutico futuro importante ", dijo Kahn.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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