La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria grave que afecta a 12 millones de personas en todo el mundo. Al igual que muchas enfermedades tropicales desatendidas que afectan desproporcionadamente a las poblaciones pobres, los medicamentos existentes tienen efectos secundarios graves y se enfrentan a una mayor resistencia a los parásitos. Un estudio publicado el 7 de enero en PLOS Patógenos identifica un nuevo objetivo farmacológico y respalda la conclusión de que las señales dependientes de hierro generadas en las mitocondrias son esenciales para el desarrollo de etapas parasitarias que causan enfermedades en humanos.
Tras la introducción en huéspedes mamíferos incluidos los humanos por la picadura de una mosca de arena Leishmania los parásitos experimentan grandes cambios para adaptarse a la supervivencia y la multiplicación dentro de las nuevas células y tejidos del huésped. Las formas de parásitos que causan enfermedades virulentas, llamadas amastigotes, infectan y se multiplican en las células inmunes llamadas macrófagos en el sitio de la picadura y después de la diseminación dela infección a sitios secundarios.
Norma Andrews de la Universidad de Maryland en College Park, EE. UU. Y sus colegas están estudiando la transformación del parásito de la etapa presente en la mosca de arena llamada promastigote a la etapa de amastigote que causa la enfermedad en humanos. Los investigadores habían demostrado previamenteun papel para las especies reactivas de oxígeno ROS en el inicio del desarrollo de amastigotes. Debido a que la cantidad de ROS presente en las células está estrechamente regulada por procesos dependientes de hierro en las mitocondrias los compartimentos celulares en los que se genera energía, los investigadores propusieron la importación de hierroen las mitocondrias para ser esencial para este proceso. Sin embargo, faltaba evidencia que apoyara esta hipótesis, porque no se conocía el transportador de hierro mitocondrial Leishmania .
En este estudio, identifican LMIT1, a Leishmania proteína que funciona como un transportador de hierro mitocondrial y también está presente en parásitos de tripanosomátida relacionados. Los investigadores no pudieron generar Leishmania parásitos sin LMIT1, lo que sugiere que la función del transportador es esencial para la viabilidad del parásito. Sin embargo, pudieron generar y estudiar parásitos que habían reducido la función LMIT1.
Promastigotes con actividad reducida de LMIT1 mostró defectos de crecimiento y fueron más susceptibles a la toxicidad ROS, consistente con el papel del hierro como cofactor esencial de enzimas mitocondriales llamadas dismutasas de superóxido que desintoxican ROS. Además, los investigadores encontraron que las etapas metacíclicas infecciosas derivabande estos promastigotes, que corresponden a las formas de parásitos transmitidas por las moscas de arena, no pudieron diferenciarse en amastigotes y multiplicarse en macrófagos de ratón o causar lesiones cutáneas en ratones.
Además, cuando se indujo a diferenciarse en amastigotes extracelularmente, en cultivo libre de células huésped, los parásitos con función LMIT1 reducida mostraron diferenciación incompleta y defectos graves en el contenido de hierro y el metabolismo mitocondrial dependiente de hierro. Los amastigotes con una función mitocondrial tan comprometida no pudieronmultiplicar en macrófagos de ratón es decir, mamíferos Leishmania células objetivo, lo que sugiere que la inhibición de LMIT1 puede abolir la virulencia del parásito.
"Nuestros resultados demuestran", dicen los investigadores, "la importancia de la absorción de hierro mitocondrial en los parásitos tripanosomátidos, y resaltan el papel de LMIT1 en el proceso regulado por hierro que orquesta la diferenciación de Leishmania amazoniensis en amastigotes infecciosos. "Añaden que" al identificar y caracterizar a LMIT1 como un importador de hierro mitocondrial, establecimos una conexión directa entre la absorción de hierro, el equilibrio redox mitocondrial y el desarrollo de virulencia en Leishmania , ampliando significativamente las opciones futuras para controlar estas infecciones humanas graves ".
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Materiales proporcionados por PLOS . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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