Aunque se sabe que los trastornos psiquiátricos tienen un fuerte componente genético, desenredar la red de genes que contribuyen a cada enfermedad es una tarea desalentadora. Los científicos han encontrado cientos de genes que están mutados en pacientes con trastornos como el autismo, pero cada paciente generalmentesolo tiene un puñado de estas variaciones.
Para complicar aún más las cosas, algunos de estos genes contribuyen a más de un trastorno. Uno de esos genes, conocido como Shank3, se ha relacionado tanto con el autismo como con la esquizofrenia.
Los neurocientíficos del MIT ahora han arrojado algo de luz sobre cómo un solo gen puede desempeñar un papel en más de una enfermedad. En un estudio que apareció en la edición en línea del 10 de diciembre de neurona revelaron que dos mutaciones diferentes del gen Shank3 producen algunos efectos moleculares y conductuales distintos en ratones.
"Este estudio da una idea del mecanismo por el cual diferentes mutaciones dentro del mismo gen pueden causar defectos distintos en el cerebro y pueden ayudar a explicar cómo pueden contribuir a diferentes trastornos", dice Guoping Feng, James W. yPatricia Poitras Profesora de Neurociencia en el MIT, miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT, miembro del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Broad Institute y autora principal del estudio.
Los hallazgos también sugieren que identificar los circuitos cerebrales afectados por genes mutados vinculados a enfermedades psiquiátricas podría ayudar a los científicos a desarrollar tratamientos más personalizados para los pacientes en el futuro, dice Feng.
Los autores principales del artículo son el científico investigador del Instituto McGovern Yang Zhou, los estudiantes graduados Tobias Kaiser y Xiangyu Zhang y la filial de investigación Patricia Monteiro.
comunicación interrumpida
La proteína codificada por Shank3 se encuentra en las sinapsis, las uniones entre las neuronas que les permiten comunicarse entre sí. Shank3 es una proteína de armazón, lo que significa que ayuda a organizar cientos de otras proteínas agrupadas en la membrana celular postsináptica, que sonrequerido para coordinar la respuesta de la célula a las señales de la célula presináptica.
En 2011, Feng y sus colegas demostraron que al eliminar Shank3 en ratones podían inducir dos de los rasgos más comunes del autismo: evitar la interacción social y el comportamiento compulsivo y repetitivo. Un año antes, los investigadores de la Universidad de Montreal identificaronuna mutación Shank3 en pacientes con esquizofrenia, que se caracteriza por alucinaciones, deterioro cognitivo y comportamiento social anormal.
Feng quería descubrir cómo estas dos mutaciones diferentes en el gen Shank3 podrían desempeñar un papel en trastornos tan diferentes. Para hacer eso, él y sus colegas diseñaron ratones con cada una de las dos mutaciones: la mutación relacionada con la esquizofrenia produce unaversión truncada de la proteína Shank3, mientras que la mutación ligada al autismo conduce a una pérdida total de la proteína Shank3.
Comportalmente, los ratones compartieron muchos defectos, incluida una fuerte ansiedad. Sin embargo, los ratones con la mutación del autismo tuvieron un comportamiento compulsivo muy fuerte, manifestado por una preparación excesiva, que rara vez se observó en ratones con la mutación esquizofrenia.
En los ratones con la mutación de esquizofrenia, los investigadores vieron un tipo de comportamiento conocido como dominación social. Estos ratones recortaron los bigotes y el vello facial de los ratones genéticamente normales que comparten sus jaulas, en extremo. Esta es una forma típica deratones para mostrar su dominio social, dice Feng.
Al activar las mutaciones en diferentes partes del cerebro y en diferentes etapas de desarrollo, los investigadores descubrieron que las dos mutaciones afectaban los circuitos cerebrales de diferentes maneras. La mutación del autismo ejerció sus efectos al principio del desarrollo, principalmente en una parte del cerebroconocido como el cuerpo estriado, que participa en la coordinación de la planificación motora, la motivación y el comportamiento habitual. Feng cree que la interrupción de las sinapsis en el cuerpo estriado contribuye al comportamiento compulsivo observado en esos ratones.
En ratones portadores de la mutación asociada a la esquizofrenia, el desarrollo temprano fue normal, lo que sugiere que Shank3 truncado puede completar adecuadamente la versión normal durante esta etapa. Sin embargo, más adelante en la vida, la versión truncada de Shank3 interfirió con las funciones y conexiones sinápticas enla corteza cerebral, donde ocurren funciones ejecutivas como el pensamiento y la planificación. Esto sugiere que diferentes segmentos de la proteína, incluido el estiramiento que falta en la mutación relacionada con la esquizofrenia, pueden ser cruciales para diferentes roles, dice Feng.
enfermedad de modelado
Aunque solo un pequeño porcentaje de pacientes con autismo tiene mutaciones en Shank3, muchas otras proteínas sinápticas variantes se han asociado con el trastorno. Los estudios futuros deberían ayudar a revelar más sobre el papel de los muchos genes y mutaciones que contribuyen al autismo y otros trastornos, Dice Feng. Solo Shank3 tiene al menos 40 mutaciones identificadas, dice.
"No podemos considerar que todos sean iguales", dice. "Para modelar realmente estas enfermedades, es fundamental imitar con precisión cada mutación humana".
Comprender exactamente cómo estas mutaciones influyen en los circuitos cerebrales debería ayudar a los investigadores a desarrollar medicamentos que apunten a esos circuitos y los relacionen con los pacientes que más se beneficiarían, dice Feng, y agrega que se necesita hacer una gran cantidad de trabajo para llegar a ese punto.
Su laboratorio ahora está investigando qué sucede en las primeras etapas del desarrollo de ratones con la mutación Shank3 relacionada con el autismo, y si alguno de esos efectos puede revertirse durante el desarrollo o más adelante en la vida.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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