"Este 'modelo de rotación', que hizo la portada de BioEssays, representa un verdadero cambio de paradigma en el campo del receptor de membrana", declaró el profesor Pierre De Meyts, investigador de la unión de insulina y receptor durante casi medio siglo y uno delos revisores del artículo del profesor Ichiro Maruyama, jefe de la Unidad de Biología del Procesamiento de la Información en la Universidad de Graduados del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa OIST.
Basado en el metanálisis de más de 100 estudios de receptores de la superficie celular transmembrana, así como en su propia investigación, el profesor Maruyama propuso un nuevo modelo para la activación del receptor: el "modelo de rotación". Si el modelo resulta correcto,conducirá a cambios importantes en la biología molecular y celular, la bioquímica y la industria farmacéutica.
Comunicación celular con el mundo exterior
El contenido celular está separado y protegido del ambiente externo por las membranas celulares. La supervivencia y la reproducción de los organismos vivos dependen de la percepción y el procesamiento adecuados de las señales ambientales. Los receptores de la superficie celular son proteínas incrustadas en la membrana celular. Son responsables de la comunicación entrela celda y todo lo que la rodea
Estos receptores son altamente especializados y responden solo a moléculas específicas, ignorando a todos los demás. Por lo tanto, hay muchos tipos diferentes de receptores. Por ejemplo, los humanos tienen más de mil codificados en su genoma. Sin embargo, el mecanismo básico de activación eslo mismo para todos los receptores: un ligando, por ejemplo, una hormona, factor de crecimiento, citocina o nutriente, se une al receptor y desencadena cambios en el metabolismo y la actividad de la célula.
La unión del ligando es un proceso biológico muy básico crucial para todas las funciones de un organismo vivo. La activación anormal de los receptores a menudo está implicada en cánceres y enfermedades del desarrollo y mentales. Por lo tanto, la comprensión de la unión del ligando es esencial para la investigación farmacéutica y puede resultar enmejores medicamentos: dosis más bajas, mayor efectividad y menos efectos secundarios.
Los medicamentos son esencialmente moléculas que pueden interactuar con los receptores y participar en la unión del ligando, desencadenando las respuestas celulares deseadas. Los medicamentos a menudo imitan a los ligandos naturales y pueden verse como trabajadores a tiempo parcial que sustituyen a los miembros del personal que no se presentaron a trabajar.trabajadores que no hacen para lo que fueron contratados?
El antiguo "Modelo de dimerización"
Según el modelo anterior de "dimerización", antes de la unión del ligando, los receptores existen en forma monomérica. El contacto con un ligando hace que los receptores se unan para formar un dímero, un receptor compuesto funcional que comprende dos monómeros estructuralmente similares.
El profesor Maruyama no está de acuerdo: "Si los receptores existieran en forma monomérica, sería dañino para la célula". Las membranas de las células animales no son sólidas y, a la temperatura corporal normal, se asemejan al aceite vegetal. Las proteínas, el colesterol y otras sustancias que formanel mosaico de la membrana es libre de moverse a través de él. Las colisiones aleatorias de receptores monoméricos podrían activarlos en ausencia de un ligando. "Pero la naturaleza es inteligente", dice, "por lo tanto, los receptores deben ser más duros antes de la unión del ligando"., de hecho, investigaciones previas han demostrado que los receptores tirosina quinasas, por ejemplo, los receptores de insulina y los receptores de citocinas, por ejemplo, los receptores de la hormona del crecimiento, existen en forma dimérica incluso en ausencia de ligandos.
El "Modelo de rotación"
El "modelo de rotación" del profesor Maruyama proporciona una explicación del mecanismo de activación de ligandos de los receptores diméricos. Examina varios receptores bien estudiados: el receptor de aspartato bacteriano Tar, el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano EGFR y el cerebro humano.receptor de neurotrofina derivado BDNFR y llega a la conclusión de que todos tienen estructuras químicas similares con o sin sus ligandos correspondientes. Sus regiones transmembrana, que abarcan la membrana celular, es probable que giren sobre sus ejes largos, perpendiculares almembrana.
La unión del ligando a la parte extracelular del receptor induce la rotación de la región transmembrana del receptor dentro de la membrana celular y, al hacerlo, regula su actividad dentro de la célula. La flexibilidad de la proteína también cambia en el proceso. Antes de la unión del ligando, el extremo externo del receptor es flexible, mientras que la parte interna es menos flexible. Después de la unión del ligando, la porción extracelular pierde flexibilidad mientras que la porción intracelular la gana. La flexibilidad es impulsada por la energía térmica proporcionada por la temperatura corporal del organismo.
El profesor Maruyama sugiere que la rotación de la región transmembrana de un receptor requiere menos energía que el movimiento lateral de los receptores monoméricos dentro de la membrana fluida propuesta por la "teoría de la dimerización". Considerando que la naturaleza tiende a elegir diseños energéticamente eficientes, este es uno más persuasivoargumento a favor del modelo del profesor Maruyama.
El profesor De Meyts asegura que "el profesor Maruyama hace un caso convincente de que este modelo [de dimerización] es incorrecto y que, de hecho, numerosos receptores de la membrana celular están predimerizados en la membrana y se activan alostéricamente mediante la unión del ligando".
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Materiales proporcionado por Universidad de Graduados del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa - OIST . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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