Un consorcio de investigadores dirigido por científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Prebys SBP de Sanford Burnham ha descubierto que se puede usar una nueva clase de medicamentos para purgar los bolsillos de VIH latente del cuerpo de un paciente, eliminando el virus de una vez por todas.estos agentes ya se están explorando en ensayos clínicos para tratar el cáncer, la ruta para la aprobación del tratamiento del VIH puede ser significativamente más corta de lo habitual.
Las terapias antirretrovirales han hecho posible que las personas vivan con el VIH durante décadas. Sin embargo, los pacientes continúan albergando reservorios pequeños y persistentes de células que ocultan el virus. Es decir, los genes del VIH viven en las células, pero su código genético nunca eslee para producir proteínas, y así el virus no es detectado por el sistema inmune.
"Si retira a las personas de sus terapias antirretrovirales, algunas de estas células inactivas se despiertan para producir más virus y restablecer la enfermedad", dijo el autor principal Lars Pache, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Sumit Chanda,Ph.D., director del Programa de Inmunidad y Patogenia de SBP: "La clave para la cura del VIH es purgar estas células que tienen VIH latente".
La reactivación de las células infectadas por el VIH latentes para que puedan ser eliminadas se denomina enfoque de shock and kill. El enfoque ha sido difícil de alcanzar hasta ahora, porque los fármacos candidatos que reactivan el virus, conocidos como agentes de reversión de latencia LRA,parece carecer de potencia suficiente o, como alternativa, podría desencadenar una activación masiva del sistema inmunitario, que en sí misma podría ser mortal.
El nuevo estudio, publicado el 9 de septiembre en la revista célula huésped y microbio , "utiliza una clase de medicamento llamado miméticos de Smac para aprovechar una puerta trasera molecular, una vía celular que puede usarse como una alarma intensa para despertar el virus, pero no parece activar el sistema inmunológico", dijo Chanda.
El estudio comenzó con una amplia búsqueda de genes dentro de las células huésped que ayudan a suprimir el virus. Descubrieron que la ausencia de un gen en particular, BIRC2, aumentó la actividad del VIH y los miméticos de Smac, que ya han demostrado ser seguros a principiosensayos clínicos en etapas para el cáncer: funcionan inhibiendo BIRC2 y moléculas relacionadas.
"Estos experimentos nos llevaron a desarrollar una estrategia de uso de los miméticos de Smac para reactivar el VIH latente para que el sistema inmunitario pueda detectarlo y purgarlo", explicó Chanda.
El colega de Chanda en SBP, Nicholas Cosford, Ph.D., profesor en el Programa de Redes de Muerte Celular y Supervivencia, había identificado recientemente un potente inhibidor de BIRC2, SBI-0637142. "Aunque hay miméticos Smac en etapa clínica disponibles, estabanno específicamente desarrollado para el tratamiento del VIH-1. Nuestro medicamento interno posee una actividad LRA de 10 a 100 veces más potente que las moléculas pequeñas actualmente en desarrollo clínico, lo que lo convierte en un candidato prometedor de próxima generación para abordar la latencia del VIH ", dice Chanda.
Parte de la razón por la cual los genes del VIH permanecen ocultos en su huésped es que se cubren con ADN herido. Una clase de medicamentos llamados inhibidores de histona desacetilasa, que despliega el ADN, se usa para tratar una variedad de afecciones. Aunque la mayoría deestos inhibidores no han funcionado bien por sí solos para reactivar el VIH latente, podrían funcionar bien con los miméticos Smac, incluido SBI-0637142, razonó el grupo de Chanda.
La pregunta clave era si podían reactivar el virus en las células de pacientes infectados por el VIH sometidos a terapia antirretroviral. Combinaron SBI-0637142 con un inhibidor de histona desacetilasa panobinostat y vieron signos de que el virus había reactivado sin activar la activación inmunitaria.
"Anticipamos que veríamos una sinergia porque los medicamentos funcionan a lo largo de vías paralelas. Lo que no esperábamos era el nivel de activación y la eficacia con la que pudimos revertir la latencia en las muestras de pacientes", dijo Chanda.
Vieron resultados similares en células de pacientes tratadas con una combinación de LCL161, un mimético de Smac que ya se encuentra en ensayos de fase 1 y 2 para tratar el cáncer, y panobinostat. "Este es un golpe doble para el VIH", dijoChanda, y agregó que, en última instancia, probablemente será necesario un cóctel de drogas para curar el VIH.
Los científicos esperan asociarse con una compañía farmacéutica para desarrollar estas moléculas para la evaluación en modelos clínicos de latencia del VIH y luego pasarlas a pruebas en humanos si cumplen con los criterios de seguridad y eficacia.
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Materiales proporcionados por Instituto Sanford-Burnham Prebys Medical Discover . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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