Utilizando modelos moleculares y simulación dinámica molecular a gran escala, los investigadores de la Universidad de Illinois construyeron un modelo atómico de un retrovirus inmaduro.
Los investigadores, del Grupo de Biofísica Teórica y Computacional del Instituto Beckman de Ciencia y Tecnología Avanzadas de Illinois, publicaron su trabajo en la revista Estructura .
Los retrovirus, como el VIH, son difíciles de tratar. Pasan por un proceso de varias etapas para producir partículas infecciosas. Los virus que se liberan de las células infectadas están inicialmente en un estado inmaduro y están compuestos por un genoma de ARN rodeado por una capa deproteína. Tras su liberación, los virus se someten a un proceso de maduración que reorganiza las proteínas virales y activa la conversión del genoma de ARN en ADN a través de un proceso llamado transcripción inversa. El ADN viral luego invade el genoma de la célula huésped. La célula infectada está programada paraliberar múltiples copias del virus inmaduro en el torrente sanguíneo del huésped. Estos virus recientemente liberados deben a su vez madurar antes de que puedan infectar otras células.
No solo los retrovirus causan infecciones de por vida, sino también en el complejo proceso de transcripción inversa de ARN en ADN, pueden ocurrir muchas mutaciones, lo que hace que el retrovirus sea aún más difícil de atacar.
Una estrategia para prevenir la propagación de un retrovirus es bloquear las partículas virales en su estado inmaduro y no infeccioso. Desafortunadamente, la complejidad y el tamaño de la partícula viral - una cubierta hexagonal irregular e incompleta de cerca de 100 nanómetros entamaño: han impedido la determinación experimental de la estructura a nivel atómico de la partícula.
Varios estudios han examinado la estructura del virus del sarcoma de Rous VSR, que afecta a las aves y proporciona un buen modelo para otros retrovirus, pero ninguno ha podido proporcionar una visión de alta resolución de la etapa inmadura del virus.
Durante un período de dos años, los investigadores han estado realizando cálculos y simulaciones para revelar las características estructurales del virus. Con la ayuda de la supercomputadora Titan en la Instalación de Computación de Liderazgo de Oak Ridge en Tennessee y la supercomputadora Blue Waters en elCentro Nacional de Aplicaciones de Supercomputación NCSA en Illinois, los investigadores fueron los primeros en proporcionar el modelo estructural a nivel atómico de la red retroviral inmadura de RSV. Una simulación de cinco microsegundos que describe el movimiento de medio millón de átomos implica un cálculo considerable quetardó cinco días en usar el 30 por ciento de la supercomputadora Titan, más de 5,000 nodos de computación; cada nodo es equivalente a una estación de trabajo de alta gama.
"Hemos tenido una buena comprensión de la partícula infecciosa madura a un nivel en el que podemos hacer predicciones específicas sobre las interacciones químicas locales entre las subunidades de proteínas en el virus", dijo Rebecca Craven, profesora de microbiología e inmunología y en PennState University y uno de los autores del estudio. "Pero el campo realmente carecía de un conocimiento similar de alta resolución sobre el virus inmaduro. Este nuevo modelo es el primero en darnos una mirada a nivel atómico del estado inmaduro. Con ese conocimiento podemostratar de comprender los mecanismos moleculares precisos de la maduración del virus y ayudar a dilucidar cómo se pueden diseñar los medicamentos para interferir con eso ".
Según Boon Chong Goh, un estudiante graduado de física en Illinois y autor principal del estudio, un dominio de paquete de seis hélices ubicado en la superficie interna de la cubierta de proteína inmadura podría ser la clave para comprender y bloquear el virus.
"Los avances recientes en la tomografía de crioelectrones nos permiten modelar la mayoría de la red retroviral inmadura, excepto el dominio de haz de seis hélices", dijo Goh. "Los experimentadores no tienen una visión clara de ese dominio debido a su alta flexibilidadY ahí es donde entramos nosotros. Usando técnicas computacionales avanzadas y supercomputadoras, modelamos y refinamos un modelo de todos los átomos del paquete de seis hélices.
Los investigadores creen que el paquete de seis hélices es anfipático, una propiedad química que posee una afinidad por el agua y la grasa, y que está rodeado por un anillo de puentes de sal, lo que contribuye a la estabilidad del paquete.
"El VIH es un pariente cercano al VSR, y también se sabe que el VIH tiene este dominio, que ha sido un objetivo farmacológico durante años. Se desarrolló un medicamento llamado Bevirimat BVM para atacar el paquete de seis hélices de VIH inmaduro,pero no pasó los ensayos clínicos ", dijo Goh.
"La experiencia con BVM demostró que los inhibidores que se dirigen al dominio del paquete de seis hélices pueden ser medicamentos antirretrovirales contra el VIH muy potentes al prevenir la maduración del virus", dijo Craven.
"La idea principal es que tienes dos formas del virus: el inmaduro y el maduro", dijo Juan Perilla, investigador postdoctoral y coprimer autor del estudio. "El inmaduro no es infeccioso, por lo que la idea es queen última instancia, desea evitar que se convierta en la forma madura. El problema es que BVM se dirige al dominio del paquete de seis hélices, pero nadie sabe realmente la estructura de la red inmadura en el VIH. Hay algunos modelos, pero no son altosresolución, por lo que decidimos trabajar en esta dirección y elegimos RSV porque es un buen modelo para estudiar el virus. Nuestro siguiente paso es ir al VIH ".
"Este resultado es un ejemplo de dónde la metodología computacional realmente complementa los experimentos de laboratorio médico", dijo Klaus Schulten, director de TCBG y profesor de física.
Según Schulten, los experimentos computacionales pueden ayudar a proporcionar soluciones a problemas complejos en el laboratorio.
"El mundo de los seres vivos está hecho de moléculas y necesitas conocer este mundo. A veces solo lo haces a través de prueba y error en un laboratorio de investigación química y ves que una molécula de fármaco recientemente diseñada tiene un cierto efecto que a menudo solo entiendesmás tarde. Pero, por supuesto, existe una forma más sistemática de resolver el mundo molecular, es decir, la forma computacional tomada en nuestro estudio RSV, y uno puede derivar tratamientos médicos del conocimiento alcanzado computacionalmente ", explicó Schulten." Esto seráhecho cada vez más a menudo "
El grupo ya ha comenzado el proceso de estudiar el virus del VIH inmaduro en la supercomputadora Blue Waters ubicada en el Centro Nacional de Aplicaciones de Supercomputación en Illinois.
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Materiales proporcionado por Instituto Beckman de Ciencia y Tecnología Avanzadas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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