En medio de lo que algunos llaman una "crisis" en la capacidad de replicar los resultados de estudios de laboratorio, un consorcio europeo ha llevado a cabo un ensayo controlado aleatorio preclínico pRCT, que imita el diseño y los estándares rigurosos de un ensayo clínico, pero eshecho en animales, y proporciona una vista más de la eficacia del medicamento antes de que se use en el entorno de ensayos clínicos.
El estudio evaluó una posible terapia de accidente cerebrovascular que había demostrado su eficacia en un modelo de ratón pero no en otro, pero que ya se encuentra en ensayos clínicos de fase 2.
"Creo que la mayoría de los investigadores en el campo, incluyéndome a mí, tenían la sensación de que este estudio clínico se inició de forma prematura", dijo el autor principal del estudio, Arthur Liesz, del Centro Médico de la Universidad de Munich.
Los resultados de Liesz y su equipo sugieren que el éxito de la terapia de accidente cerebrovascular puede depender del tipo y la gravedad del accidente cerebrovascular, conocimiento que podría haber mejorado el diseño de los ensayos clínicos para esta terapia.
En términos más generales, el pRCT puede ofrecer una herramienta potencialmente poderosa para cerrar la brecha entre el laboratorio y la clínica y podría ayudar a seleccionar los candidatos a fármacos más prometedores antes de lanzar ensayos clínicos costosos y potencialmente dañinos.
"Nuestro estudio demostró inequívocamente que los ensayos multicéntricos aleatorios preclínicos son factibles, lo que se ha puesto en duda durante la última década", dijo la primera autora del estudio, Gemma Llovera, del Centro Médico Universitario de Munich, Alemania.
"Creemos que los pRCT podrían convertirse en un nuevo paso dentro de la tubería desde la investigación básica [hasta] pruebas preclínicas de drogas hasta ensayos clínicos", dijo Liesz.
Los hallazgos aparecen en la edición del 5 de agosto de Medicina traslacional de la ciencia .
Se sabe ampliamente que la investigación biomédica está plagada por la incapacidad de replicar los resultados de los estudios preclínicos, también conocida como la "crisis de reproducibilidad". Muchos tratamientos que prometen en el laboratorio fracasan en los ensayos clínicos, a menudo debido a tamaños de muestra limitados, fallasen análisis estadístico, informe inadecuado de datos o falta de cegamiento o aleatorización.
"[La comunidad de investigación] se enfrenta a la situación de que ninguno, de los cientos de candidatos a fármacos con pruebas preclínicas exitosas, demostró ser efectivo en un ensayo clínico", dijo Liesz.
Se ha propuesto un ensayo preclínico como una forma de abordar la crisis de replicación. Se basa en un ensayo clínico aleatorizado controlado ECA, el estándar de oro en el desarrollo de fármacos clínicos. Ya se han establecido consorcios internacionales de investigación con el objetivo de realizarpRCT, incluido el equipo multicéntrico de investigación preclínica de animales financiado por la Unión Europea Multi-PART para la investigación del accidente cerebrovascular y el Consorcio financiado por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. para la evaluación preclínica de terapias cardioprotectoras CAESAR para la investigación cardíaca.
El consorcio europeo liderado por Liesz investigó una terapia de apoplejía candidata llamada anticuerpos específicos para CD49d. Cuatro estudios de roedores mostraron previamente que estos anticuerpos protegían al cerebro de la inflamación después del accidente cerebrovascular isquémico, pero fueron contradecidos por un quinto estudio que no mostró ningún beneficio. Sin embargo, unSe inició un ensayo clínico de fase 2 de la terapia con anticuerpos, que ha sido aprobado para tratar la esclerosis múltiple, en pacientes con accidente cerebrovascular.
Para determinar si un pRCT podría haber guiado mejor la decisión de avanzar el anticuerpo anti-CD49d a los ensayos clínicos, seis centros de investigación independientes en Europa colaboraron para llevar a cabo un pRCT multicéntrico, centralmente coordinado, cegado utilizando dos modelos diferentes de accidente cerebrovascular.el laboratorio realizó experimentos utilizando procedimientos estándar rigurosos similares y muchos de los mismos materiales, hasta el equipo quirúrgico y ratones de la misma edad y sexo del mismo criador comercial. Los resultados de un total de 315 ratones se agruparon de todos los centros.
"[Estábamos] aprendiendo y adoptando medidas clave del diseño actual de ensayos clínicos [para acercar] nuestro pRCT al diseño y rigor de los ensayos clínicos", dijo Liesz.
En un modelo de ratón de accidente cerebrovascular confinado, la terapia con anticuerpos anti-CD49d frenó la inflamación y redujo el daño cerebral. En otro modelo de accidente cerebrovascular grave, que causó un daño cerebral más extenso, el anticuerpo no mostró ningún efecto protector. Los resultados sugieren que el éxitodel tratamiento puede depender del tipo y la gravedad del accidente cerebrovascular, lo que podría informar el diseño de futuros estudios.
El ensayo, desde el inicio hasta el desenmascaramiento, se realizó en el transcurso de un año y cuatro meses y costó un total de $ 180,000 o € 165,000, incluidos más de € 30,000 costos directos de medicamentos.
"En comparación con la enorme pérdida financiera y científica causada por un ensayo clínico negativo, evitar un solo ensayo clínico innecesario o incluso nocivo al realizar un pRCT para confirmar que los resultados preclínicos de un solo centro superarán los costos y el tiempo de una variedad de pRCT", dijoLiesz.
Los investigadores planean comparar sus hallazgos con el resultado del ensayo clínico de fase 2 recientemente completado, que se espera lanzar a finales de este año.
En conjunto, el estudio demuestra la viabilidad de realizar un pRCT y proporciona una hoja de ruta para futuros ensayos preclínicos. También revela una variabilidad inesperada entre los dos modelos de accidente cerebrovascular comúnmente utilizados y una sensibilidad débil de ciertas pruebas de comportamiento. Los estudios futuros podrían agrupar resultados inclusomás modelos y validar algunos de los métodos antes de realizar una prueba multicéntrica, dicen los investigadores.
"Los futuros pRCT deben realizarse potencialmente en estrecha colaboración con la industria farmacéutica para mejorar la traducción del diseño del estudio y los parámetros de resultados a los ensayos clínicos", dijo Liesz. "Si los organismos de financiación y la industria farmacéutica lo respaldan, los pRCT [pueden]convertirse en un paso obligatorio antes de probar un candidato a fármaco en un ensayo clínico "
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Materiales proporcionado por Asociación Americana para el Avance de la Ciencia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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