Un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL ha desarrollado un enfoque sorprendentemente nuevo para el tratamiento del síndrome de Rett, un devastador trastorno del espectro autista TEA que afecta a 1 de cada 10,000 personas en los EE. UU., En su mayoría niñas.en el Revista de investigación clínica el profesor Nicholas Tonks, FRS, y sus colegas, demuestran que el tratamiento con candidatos a fármacos de molécula pequeña extiende significativamente la vida útil en ratones machos que modelan el síndrome de Rett y mejora varios síntomas conductuales del trastorno en ratones modelo hembra.
"En este momento, no existe una terapia que modifique la enfermedad para el síndrome de Rett", señaló Tonks, "y el enfoque de la mayoría de las terapias actuales es el manejo de los síntomas. Nuestro enfoque representa una nueva estrategia. En la investigación que informamos hoy, tenemos pruebas claras en ratones de que podemos revertir los síntomas, lo que respalda el concepto de que el trastorno no es irreversible y puede ser susceptible de tratamiento con fármacos de molécula pequeña ".
El síndrome de Rett es un llamado trastorno ligado al cromosoma X que afecta el cerebro y el sistema nervioso. Es causado por mutaciones en un gen en el cromosoma X llamado MECP2, que regula la actividad de otros genes. Los hombres tienen una copia del Xcromosoma y una copia del cromosoma Y. Las hembras no tienen Y y dos X, una de las cuales normalmente está inactivada. Los niños nacidos con la mutación MECP2 no tienen otra copia del gen y, a menudo, mueren en el primer año odos de la vida. Las niñas con la mutación a menudo sobreviven porque tienen otra copia del gen. El primer o segundo año de vida a menudo es normal, pero a la edad de dos años las patologías del desarrollo atacan, incluida la interrupción del desarrollo cerebral, el deterioro de la marcha y la pérdidade habilidades sociales ya adquiridas. Nueve de cada 10 pacientes de Rett son niñas, ya que la mayoría de los niños no salen de la infancia.
La investigación alentadora informada hoy es el producto de 25 años de investigación del profesor Tonks. En 1988, Tonks, un bioquímico, descubrió una enzima llamada PTP1B que resultaría ser la primera de una familia de tales proteínas que ahora tiene 105 miembros; todas son fosfatasas, enzimas que eliminan los grupos fosfato de otras proteínas. Estas enzimas son jugadores centrales en las cascadas de señales enviadas entre y dentro de las células para controlar procesos fundamentales como el crecimiento y el metabolismo. De hecho, se ha demostrado que PTP1B funciona en la supresión de la señalizaciónpor las hormonas insulina y leptina, que, respectivamente, son centrales en la patología de la diabetes y la obesidad. En consecuencia, los candidatos a fármacos que inhiben la actividad de PTP1B han sido reconocidos por su potencial como nuevos enfoques para tratar estas enfermedades principales. Identificación y caracterización de dichos fármacos candidatoses un foco de la investigación en el grupo del profesor Tonks.
Dándose cuenta de que la regulación metabólica parece ser anormal en el síndrome de Rett - "un hecho poco apreciado", dice - Navasona Krishnan, Ph.D., investigadora asociada que trabaja con el profesor Tonks, propuso usar inhibidores de PTP1B para ver sipodrían abordar cualquiera de los síntomas que se observan en la enfermedad. Él demostró desde el principio que los niveles de PTP1B estaban anormalmente elevados en los ratones modelo. Esta fue una señal alentadora de que los inhibidores de PTP1B podrían tener un efecto beneficioso en ratones con síndrome de Rett.ratones machos que carecen del gen Mecp2 el análogo del gen humano MECP2 implicado en Rett, uno de los inhibidores PTP1B de Tonks extendió la vida media de 50 días a unos 75 días. Otra molécula funcionó aún mejor, extendiendo la supervivencia hasta 90 días.
En ratones hembras más maduras que modelan el síndrome, los inhibidores de PTP1B mejoraron los síntomas en las pruebas de comportamiento. En uno, el comportamiento de agarre de la pata análogo a los movimientos estereotácticos de la mano observados en pacientes humanos disminuyó después de la administración de un inhibidor de PTP1B, la incidencia entre loslos ratones tratados se redujeron al 25% de casi el 100% antes del tratamiento. Y en una prueba de caminata, los modelos de ratones Rett colocados en una rueda giratoria mostraron una función parcialmente restaurada: podían permanecer en la rueda sin caerse durante mucho más tiempo que el modelo no tratadoratones.
Tonks, Krishnan y sus colegas querían saber si las propiedades reguladoras de la glucosa de los inhibidores de PTP1B utilizados en los experimentos fueron las únicas responsables de las mejoras observadas. Cuando los ratones modelo recibieron dos tratamientos principales para la diabetes, metformina y rosiglitazona, hubosin mejoría. Esto sugirió que sucedía algo más cuando se administraron inhibidores de PTP1B. ¿Pero qué?
Otros experimentos revelaron una conexión entre PTP1B y el factor de crecimiento neural llamado BDNF, crítico en el desarrollo temprano del cerebro y en la función posterior del cerebro. El BDNF se acopla a los receptores celulares llamados TRKB "track-B".condiciones, los niveles de PTP1B son bajos y se promueve la señalización a través de TRKB ", explica Tonks." En el síndrome de Rett, los niveles de PTP1B son extremadamente altos y la señalización a través de TRKB se atenúa ". Esto sugiere una explicación a nivel molecular de por qué los inhibidores de PTP1B ayudaron a mejorar Rettsíntomas "Cuando inhibe PTP1B, como lo hacen nuestros candidatos a fármacos, restaura la señalización de BDNF a través del receptor TRKB".
Algunos esfuerzos actuales de desarrollo de fármacos buscan activar la vía TRKB en el síndrome de Rett, para restaurar las respuestas de BDNF. Sin embargo, tales enfoques no tienen en cuenta la barrera que representan los altos niveles de PTP1B. Tonks compara esto con tratar de conducir un automóvilponer el pie en el acelerador mientras los frenos todavía están activados. Si aprieta el acelerador, el automóvil aún no avanzará muy bien ". Dado que PTP1B actúa como el 'freno' en el modelo del síndrome de Rett"dice, "nuestro enfoque de inhibición de PTP1B muestra lo que sucede cuando simplemente quitas el pie del freno"
El laboratorio de Tonks ahora ha entrado en colaboración con otros laboratorios expertos en las manifestaciones clínicas del síndrome de Rett, para comprender con mucho más detalle cómo la inhibición de PTP1B modificará los variados efectos del trastorno en el cuerpo.
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Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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